非结核分枝杆菌感染后的慢性肺曲霉菌病

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非结核分枝杆菌感染后的慢性肺曲霉菌病

2022年01月26日

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马志明

广州市胸科医院

慢性肺曲霉病的定义

慢性肺曲霉病（CPA）是一个由曲霉菌属引起的以肺实质缓慢进行性破坏为特征的疾病，其形式表现为单发或多发空洞、结节、浸润或纤维化，伴或不伴曲霉菌球。

CPA主要发生在既往肺部病变的患者，如活动性肺结核或既往肺结核、非结核分枝杆菌感染、COPD、结节病或既往肺癌手术患者。

由于CPA表现为非特异性和惰性发展，常被延误或漏诊，导致其发病率较高。

资源受限环境下CPA的诊断标准(Case Definition of Chronic Pulmonary Aspergillosis in Resource-Constrained Settings)

2018年全球真菌感染活动基金会召集国际专家小组制定了资源环境受限下生物CPA诊断标准：

CPA病程超过3个月并符合下面所有标准：

1.体重减轻、持续性咳嗽和/或咯血。

2.胸部影像学表现进行性空洞浸润和/或真菌球形成和/或空洞周围的纤维化或浸润或胸膜增厚。

3.曲霉菌抗体IgG检测阳性或其它曲霉菌感染证据。

CPA分类

1.单纯肺曲菌球

2.慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）

3.慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA ）

4.曲霉结节

5.亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA)

不同CPA分型的诊断标准

不同CPA类型之间的演变

CPA与非结核分枝杆菌肺病（NTMPD）

CPA是肺结核（TB）治疗后最常见的并发症之一。据报道，结核病后CPA的患病率在6-22%之间。在所有确诊为CPA的患者中，结核病被确定为最常见的既往肺部疾病（17-93%）。NTM肺病后CPA的发病率因研究而异，报告发病率为3.9–16.7%。

相比之下，肺部非结核分枝杆菌（NTM）感染与CPA之间的相关性尚未得到很好证明。

CPA诊断常常被延迟，由于药物相互作用，治疗是一项挑战，导致预后更差。

NTMPD后CPA流行病学

NTM肺病后CPA的发病率因研究而异，报告发病率为3.9–16.7%。然而，由于NTM肺病的诊断不确定，这一发病率范围可能被低估。

在结核病流行国家，高达93%的CPA患者被诊断为与既往存在的肺结核相关。然而，在结核病发病率较低的国家，如英国，NTMPD被确定为CPA的第二大病因（14.9%），仅次于肺结核。

Maliwan等报道263例被诊断为堪萨斯分枝杆菌肺部感染的患者。他们发现7例患者（2.7%）在NTMPD后2-10年出现CPA。这7名患者的死亡率为71%。

Kunst等首次研究证实NTMPD是CPA的重要危险因素之一。他们进行了一项病例对照研究，将31例NTMPD的潜在支气管扩张患者与61名非NTM患者作为对照组进行比较。该研究中分离的最常见NTM菌种是鸟分枝杆菌复合群（MAC），其次是堪萨斯分枝杆菌。

NTMPD组的曲霉菌血清学阳性率（33.3%）高于对照组（9.8%）。6例NTMPD患者显示出曲霉菌相关肺部疾病的影像学特征，而对照组患者均未表现出这些特征。多变量分析显示NTM是支气管扩张患者中CPA的独立风险因素[（OR）：5.1，95%可信区间（CI）：1.5-17）]。

NTMPD后CPA发病机制

NTM与肺曲霉菌感染之间的因果关系尚不清楚。然而，人们提出了许多假设来解释这两种病原体之间的相关性。

NTMPD患者通常长期接受广谱抗生素治疗，由于选择性治疗增加了真菌定植的风险。这可能最终导致曲霉菌肺部感染，尤其是在那些潜在结构性肺部疾病的患者中。

NTM肺病通常被诊断为免疫功能低下患者，尤其是慢性肺病患者，以及同时接受免疫抑制剂的患者，这些因素增加了对曲霉菌感染的易感性。

在结核病治疗后，一定比例的患者可能出现NTMPD，结核病本身增加了曲霉菌感染的风险。

NTM肺病导致破坏性肺损伤，包括肺空洞，导致CPA发病率增加。

NTMPD后CPA风险因素

一项来自日本的回顾性研究包括82例NTM肺部疾病患者，报道9例（11%）CPA患者并发NTMPD，而空洞性NTMPD（OR:3.49，95%CI:1.48–9.24）和类固醇使用（OR:2.75，95%CI:1.05–7.20）是CPA发生的独立风险因素。局限性：样本量太少。

2017年Jhun等在韩国进行了一项更大规模的回顾性研究，调查了NTM肺病患者CPA的危险因素，包括566例NTM肺部感染患者。该研究中最常见的NTM菌种是MAC（65.9%），其次是脓肿分枝杆菌复合群（20.1%）。

41例患者（7.2%）在NTMPD后发生CPA，中位发病时间为18个月。

多变量分析显示，全身使用皮质类固醇是CPA的最强预测因子（OR:15，95%CI:4.74–47.43），其次是纤维空洞性NTM疾病（OR:7.93，95%CI:3.24–19.41）。

其他预测因素包括老年、男性、低体重指数（BMI<18.5 kg/m2）、肺气肿和脓肿分枝杆菌复合群感染。

Furuuchi等回顾性调查了MAC肺病患者CPA的风险因素，该研究发现了多个独立的风险因素，包括肺气肿、类固醇使用、血清白蛋白水平<3.5 g/dL以及存在空洞病变。具有1个以上风险因素的患者更容易发生肺曲霉菌病，5年发病率为31%，而具有0-1个风险因素的患者发病率为2.2%。

Shirai等研究发现在诊断NTM时，发现曲霉菌沉淀抗体阳性的患者中，通常观察到随后的CPA（60%对比10.8%，p<0.001）。这一发现可能提示既往真菌定植是NTM肺病后CPA的重要危险因素之一。

总之，NTM肺病后CPA最强的预测因子是纤维空洞NTM病变、高剂量类固醇使用和存在肺气肿。

纤维空洞性NTM肺病患者比结节性支气管扩张患者患者更容易发生CPA。在肺结核患者中也观察到了这一发现，而CPA在残留结核空洞的患者中更常见。这些可以通过曲霉菌常定植在既往存在慢性肺空洞内而得到解释。

根据上述研究，泼尼松龙等效剂量为10 mg/天，或口服泼尼松龙累积剂量超过700 mg，是与CPA显著相关的剂量。长期吸入皮质类固醇也是一个潜在的危险因素。

皮质类固醇会损害多种宿主免疫系统，包括先天性（吞噬细胞）和适应性免疫系统（淋巴细胞）免疫，导致无法杀灭真菌。皮质类固醇也会增加曲霉菌定殖和曲霉菌菌丝生长。

NTM菌种与CPA风险

不同NTM菌种与CPA发病率之间的相关性尚未完全阐明。大多数研究报告MAC是导致CPA的最常见NTM菌种。然而，与其他NTM菌种比较，没有研究最终证明MAC是曲霉感染的主要预测因素。

原因：大多数研究显示MAC是NTM肺部疾病最常见的病原体；MAC是导致纤维空洞性NTM肺病的最常见NTM种类。由于我们知道纤维空洞病变与CPA密切相关，它可能间接导致MAC肺病后CPA的发病率增加。

脓肿分枝杆菌是唯一发现与CPA密切相关的NTM菌种。Jhun等报道脓肿分枝杆菌复合群是CPA的独立预测因素，而MAC并没有显著增加CPA风险。脓肿分枝杆菌亚种（OR:5.12，95%可信区间：1.66–15.78）或脓肿分枝杆菌马赛亚种则增加了CPA发生风险(OR: 5.53, 95% CI: 1.94–15.78) 。

值得注意的是，脓肿分枝杆菌肺病患者CPA的发生率远高于MAC肺病患者（14.9%对5.1%）。

作者观察到脓肿分枝杆菌复合群感染患者通常对抗NTM治疗疗效差，需要更长的抗菌治疗疗程。因此，患有脓肿分枝杆菌感染的患者可能比MAC肺病患者更多地接受CPA检测。

脓肿分枝杆菌与肺曲霉菌感染之间的相关性很重要，因为脓肿分枝杆菌在许多国家越来越流行，是东南亚地区NTM肺病最常见的病因，也是东亚人群第二常见的病因。

因此，迫切需要进一步研究脓肿分枝杆菌感染是否会增加曲霉菌相关肺部疾病的风险，并提高我们脓肿分枝杆菌与肺曲霉菌感染相关性的理解。

NTMPD后CPA临床表现

CPA疾病的发病时间为NTM肺病后1.5-7年，这一点与结核病后CPA的自然病史非常相似。

文献所报道的常见症状为发热和体重减轻。少数患者出现咯血。由于这两种疾病的临床表现无法区分，微生物学和影像学检查结果在最终诊断中起着重要作用。

NTMPD后CPA影像学表现

行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗（BAL），真菌培养显示黄曲霉生长，真菌涂片显示分隔菌丝呈45度角分支。黄曲霉滴度在1:4时升高，诊断为CCPA。艾滋病毒检测呈阴性。

开始使用伏立康唑200mg PO BID进行抗真菌治疗。停止使用哌拉西林-他唑巴坦，因为BAL细菌为阴性。

BAL抗酸杆菌培养显示MAC生长，患者开始服用乙胺丁醇800 mg PO QD、阿奇霉素500 mg PO BID和丁胺卡那霉素250 mg IV BID。

NTMPD后CPA诊断

肺NTM肺病后CPA的诊断可使用常规的CPA诊断指南进行，该指南要求结合以下因素：临床特征，符合CPA的胸部CT表现，曲霉菌感染或对曲霉菌属免疫反应的直接证据，以及排除其他诊断。

CPA抗原抗体检测：对CPA而言，G试验、GM试验血清学检测敏感性及特异性均低。沉淀曲霉菌属IgG抗体敏感性(80–90%)高于GM与G实验。目前多个国家研发了商业性曲霉菌特异性IgG 平板ELISA检测。

目前对烟曲霉引起的CPA诊断，这些曲霉菌特异性IgG抗体检测试剂盒性能优异，但对于非烟曲霉引起的CPA诊断有效性缺乏证据。

关于微生物学诊断，血清学（曲霉菌沉淀素）的敏感性优于呼吸道样本的真菌培养（一项研究中为80%对50%）。此外，NTM肺病患者的曲霉菌培养阳性并不总是提示CPA。曲霉菌培养阳性与分枝杆菌培养阳性同时出现的比例较高（一项研究中为35.7%）。与结核相比，非结核分枝杆菌感染更容易同时检出曲霉菌（42.9%对25%）。

Furuuchi等对329例肺部MAC患者进行了回顾性研究，平均随访时间为3.7年。曲霉菌培养阳性40例（12.2%）；然而，这40例患者中只有9名（22.5%）被诊断为CPA。与其他曲霉菌（4/32，12.5%）比较，烟曲霉是CPA最常见的病原菌（5/8，62.5%）。

值得注意的是，黑曲霉通常被确定为NTMPD患者的常见定植菌。这可能是因为烟曲霉的真菌分生孢子较小，更容易穿透肺泡并引起肺部疾病。因此，在没有其他支持证据的情况下，对非烟曲霉属真菌培养阳性的NTMPD患者进行CPA诊断时应谨慎。

NTMPD后CPA治疗

2015 ESCMID/ERS临床指南推荐

CPA口服三唑类药物治疗

NTM肺病后CPA的治疗具有挑战性。治疗方法与CPA的一般治疗方法相似，选择的抗真菌药物为口服霉菌活性三唑类药物（伊曲康唑或伏立康唑），最短持续时间为4-6个月。

与肺结核后CPA相比，NTM肺病后CPA的治疗更具挑战性，因为大多数患者仍在接受抗分枝杆菌治疗。这导致了口服三唑类药物和抗分枝杆菌药物之间的药物相互作用。大多数患者存在肺部MAC感染，需要利福霉素（利福平或利福布丁）治疗。

利福霉素是一种强CYP3A4诱导剂，所以利福霉素和伊曲康唑或伏立康唑的联合给药将导致抗真菌水平显著降低，从而导致治疗失败。

泊沙康唑和两性霉素B可作为CPA的三线治疗，与利福霉素的相互作用较小。尽管利福平可能会降低泊沙康唑的血药浓度，但如果没有其他抗真菌药物，则可谨慎使用。

由于严重的肾毒性，两性霉素B在这种情况下不适合长期使用。棘白菌素（米卡芬净和卡泊芬净）可作为替代药物使用，因为药物间相互作用不太明显，毒性也较小。然而，它们的使用可能因仅静脉制剂而受到限制。

正在开发的新型抗真菌剂具有抗曲霉菌的活性，CYP450药物相互作用较少，可与利福霉素一起用于治疗CPA；然而，这些是未来的抗真菌药物，需要更多的数据。

治疗性药物监测（TDM）可能在利福平与三唑类合用的患者中发挥作用。Moon等使用TDM研究了66例NTM肺病后CPA患者联合服用利福霉素（利福平或利福布丁）和伊曲康唑的效果。在接受利福平或利福布丁治疗的患者中，伊曲康唑的血清浓度显著降低，且血清伊曲康唑浓度没有显著差异。他们得出结论，CPA合并NTM肺病患者应避免同时使用利福平或利福布丁和伊曲康唑。

在需要利福霉素的抗NTM方案中（如MAC、堪萨斯分枝杆菌），应根据NTM肺病的推荐指南选择抗分枝杆菌方案的替代药物。例如，MAC或堪萨斯分枝杆菌肺病患者中，利福平可以用氟喹诺酮类药物（例如莫西沙星）替代。

在不能停止利福平的情况下，应考虑静脉应用棘白菌素类。大剂量口服泊沙康唑联合TDM也可考虑长期治疗。

NTMPD后CPA预后

与无曲霉菌病证据的NTMPD相比，伴有CPA的NTMPD预后较差。CPA已被证明是NTM肺病患者死亡率的预测因素。

在日本进行的一项回顾性研究报道显示全身皮质类固醇使用（HR:3.32，95%可信区间：1.23–9.51）和C反应蛋白水平超过5 mg/dL（HR:8.96，95%可信区间：2.15–62.9）是NTM肺部感染后CPA患者总体死亡率升高的独立相关因素。除了使用皮质类固醇增加NTM肺病后CPA的风险外，还增加了总死亡率风险。因此，NTM患者应避免使用皮质类固醇，或逐渐减少到最低剂量。

肺结核后CPA与NTM疾病后CPA的预后比较，NTM患者的预后较差。据报道，既往结核病和NTM的CPA患者的两年生存率分别为83%和62%。较高的死亡率可能是由于NTM后CPA组患者的免疫功能低下状态和使用的免疫抑制剂所致。此外，在NTM患者中，与利福平的药物-药物相互作用很常见，因为大多数患者仍在服用抗分枝杆菌药物。

肺结核后CPA与NTM肺病后CPA的比较

结论

NTM肺病后CPA是一种死亡率较高的感染性肺部疾病。纤维空洞病患者的风险最高。

使用糖皮质激素是NTM感染患者发生CPA的强预测因素，并且与预后不良相关。

推荐高危人群患者通过曲霉菌沉淀素抗体筛查进行早期诊断。如果可能的话，应避免使用利福平，因为预后取决于CPA而不是NTM肺病。

目前研究的局限性及未来研究

本课件根据文献所报道的现有数据概述了NTM疾病后CPA相关内容。然而，大多数研究都是单中心和回顾性资料，且多关注流行病学、危险因素和预后。

由于NTM疾病后CPA的诊断通常延迟，且有效治疗尚未明确，因此需要进一步的前瞻性或对照研究，重点关注诊断方法和治疗策略，以帮助临床医生改善对该复杂疾病的管理。

参考文献：略

图文编辑：吕欣桐

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