王业明^1,3徐逸天^1,2,3曹彬^1,2,3,4,5

1.中日友好医院呼吸与危重症医学科，国家呼吸疾病临床研究中心，国家呼吸医学中心；2.北京协和医学院研究生院；3. 中国医学科学院呼吸病学研究院；4.首都医科大学呼吸病学系；5. 北大清华联合生命中心；通信作者：曹彬，Email：caobin_ben@163.com

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）作为新发急性呼吸道传染病，在全球大流行蔓延至全球绝大多数国家，超过4800万人感染，并导致1 231 017死亡¹。因此，为更快更好控制新冠大流行，世界各国科学家积极开展系列新冠研究，极大的促进了对新冠诊疗全过程的更新。由于新冠研究进展迅速，有必要对新冠的传播、发病机制、诊断、治疗和长期预后等临床关注的重要环节进展进行综述。

【关键词】COVID-19；SARS-CoV-2；新冠肺炎；传播；发病机制；治疗；预后

（一）【传播】

1、传染源

COVID-19于2019年12月在中国武汉首先被发现并报道，但SARS-CoV-2的确切来源至今仍然未知。目前推测，SARS-CoV-2的自然宿主很可能是蝙蝠，但也不排除其他野生动物，而SARS-CoV-2的中间宿主目前仍然未知^2,3。

COVID-19传染源主要是新型冠状病毒感染的患者和无症状感染者。COVID-19潜伏期1～14天，多为3～7天^4,5。病毒排毒从症状出现前约2～3天出现，这意味着患者在潜伏期即有传染性。由于无症状感染者和潜伏期患者无明显的临床表现但却具有传染性，因此此类患者具有重要的流行病学意义。病毒排毒在发病前后达到高峰⁶，患者发病后5 天内传染性较强，纵然此阶段多数患者症状较轻⁷。尽管部分研究显示新冠患者呼吸道病毒核酸可在较长时间内持续呈现阳性，但这并不等同于患者在此期间必然具有传染性，一项对9位患者的详尽的病毒学研究发现到发病第9天的时候对核酸阳性标本进行病毒培养已经很少出现阳性的情况了⁸。

2、传播途径

COVID-19人际传播的主要途径为经呼吸道飞沫和密切接触传播。面对面交谈、咳嗽、打喷嚏时产生的飞沫被易感者吸入是最常见的传播模式⁶。但是传播风险的大小和接触模式、所处环境、宿主的传播病毒的能力、社会经济因素等多方面因素有关。长时间（＞15分钟）、近距离（＜2米）接触感染者会增加传播风险。室内、群聚环境条件下病毒传播更为快速。此外，当患者有咳嗽等症状时，传播风险也将增加⁹。

此外，病毒也可通过气溶胶传播，其在气溶胶中可存活3小时以上¹⁰。气溶胶和飞沫的区别在于气溶胶颗粒直径＜5μm，能稳定悬浮于空气之中，易感人群吸入含有病毒的气溶胶是有可能导致感染的¹¹。已有在粪便、尿液等排泄物中检测到病毒RNA和分离到活病毒的报道^5,12，且有最新研究提示粪便气溶胶传播很可能是引起广州某高层建筑COVID-19社区暴发的原因¹³，因此，应注意其对环境污染造成接触传播或气溶胶传播。目前并不清楚气溶胶传播在普通环境中是否具有重要的流行病学意义，在空气中检测到病毒核酸也并不意味着这些空气中悬浮的颗粒就具有传染性⁹。但在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下的确存在经气溶胶传播的可能⁵，因此目前临床诊疗过程中部分操作容易产生气溶胶，因此医务人员对新冠患者照护时应做好阻断气溶胶传播的防护措施。

接触病毒污染的平面或物品也可造成感染，相较于直接接触患者的分泌物，这种接触传播方式属于间接接触传播，尤其是我国疾控中心在冷链食品外包装分离到新冠活病毒¹¹。研究发现SARS-CoV-2可在塑料和不锈钢表面存活长达72小时，中位半衰期分别为6.8小时和5.6小时，因此，病毒污染物接触传播是完全有可能的^9,10。

基于现有的证据，目前认为怀孕患者发生垂直传播的风险较低⁹。

3、阻断传播途径

阻断飞沫传播：飞沫是新冠密切接触者重要的传播模式，因此如何有效的减少通过飞沫的传播具有重要防控意义。保持1米以上乃至2米的社交距离可以有效减少感染的发生¹⁴。但是，由于现实中呼出气液滴的传播距离受呼气的形式和特点、空气流通状态、特定形式的气流条件、活动状态所影响，再加上呼出气病毒载量、个人对病毒的易感性、持续暴露的时长等因素，所谓安全的社交距离并不能一概而论，在实际中应结合上述因素综合判断¹⁵。此外，公共场合戴口罩，打喷嚏或咳嗽时掩住口鼻，减少前往人员密集场所，注意室内经常通风也是切断飞沫传播的有效措施⁵。

阻断接触传播：避免接触传染源的分泌物、排泄物，同时注意手卫生是阻断接触传播的重要措施¹⁶。此外，公共场所的公共物品应定期消毒或提供一次性消毒用具。

阻断气溶胶传播：在临床工作中，在呼吸道侵入性或刺激性操作时也可产生飞沫和气溶胶，加上近距离接触患者的机会更多，一线医务人员的感染风险要显著高于普通人群，当口罩、面罩、手套等个人防护装备（PPE）供应不足时会进一步增加感染风险¹⁷。因此，保障医务人员PPE的充足供应以及医务人员科学规范地使用PPE对于阻断院内感染至关重要，尤其是在进行高暴露风险的操作时。

4、保护易感人群

SARS-CoV-2这一新型冠状病毒，人群普遍易感，尽管全球多项疫苗研究和相关临床试验正在进行，目前尚无安全、有效的疫苗批准可供使用¹⁸。青壮年患者一般病情较轻，常为自限性。而老年人及有基础疾病的患者病情较重，可发展为重型或危重型，预后较差，需要重点加强防护措施。

5、社区层面有效防控措施

大规模疫情防控的经验主要来自于我国快速有效控制疫情，以及欧美等国家早期采取积极的防疫措施，后续防疫措施松懈导致疫情再次反弹的经验。总而言之，防疫措施可以分为个人层面和社会层面。从个人层面而言，公共场合佩戴口罩、保持社交距离、避免前往人群拥挤和聚集的场所、注意手卫生均可以有效的避免新冠感染。社会层面而言，需要根据当地疫情的严重程度采集个性化的防疫措施。早期武汉、北京新发地菜市场、牡丹江、新疆和青岛疫情的快速高效应对给疫情防控提供了充足的经验。1.输入性个案和密接可明确追踪：传染源的溯源，密接的追踪和筛查；2.输入性病例较多且密接已无法可靠追踪：传染源和密接所在地按照高风险地区处理，开展社区人群的筛查¹⁹；3.局部地区出现暴发尚未挤占医疗资源：根据疫区的大小，适当采取封城或高中低风险的管控，并结合积极的新冠核酸筛查；4.某些地区出现大面积流行：开展严格的封城，小区严格管理，建设方舱医院积极隔离传染源并救治²⁰。此外，大数据用于传染源和密接的追踪方面发挥了较大优势。

（二）【病毒学和发病机制】

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）属于巢病毒目（Nidovirales），冠状病毒科（Coronaviridae），正冠状病毒亚科（Orthocoronavirinae），β冠状病毒属。它是近20年以来，继SARS-CoV和MERS-CoV之后，第三种能够引起人类严重疾病的冠状病毒，也是目前已知的第七种能够感染人类的冠状病毒。SARS-CoV-2有包膜，病毒体呈球形或椭圆形，直径60～140 nm，刺突长9～12 nm。其核酸类型为单股正链RNA。SARS-CoV-2和SARS-CoV的基因组序列相似性为79%，而和2018年在中国浙江省舟山市的蝙蝠体内分离到的两株病毒（bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21）的基因组序列相似性为88%³，和早前在中国云南省的中菊头蝠体内分离到的RaTG13病毒株基因组序列相似性为96%²。病毒基因组可以编码包括核蛋白（N）、包膜蛋白（E）、基质蛋白（M）和刺突糖蛋白（S）在内的4 种结构蛋白及RNA 依赖性的RNA 聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA 基因组构成病毒的核衣壳，外面围绕着病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基质蛋白（M）和刺突糖蛋白（S）等蛋白^21–23。

目前认为，SARS-CoV-2通过其表面的刺突糖蛋白（S蛋白）与靶细胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）结合，随后细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）切割ACE2并且活化S蛋白，从而促使病毒进入并感染宿主细胞²⁴。ACE2在人体肺、心脏、肾脏、肺、睾丸和肠道等多种组织中表达²⁵，尤其是呼吸道上皮细胞。病毒进入细胞后脱壳释放出病毒RNA，随后利用宿主细胞内的低分子物质完成自身的复制以及合成所必需的结构蛋白和非结构蛋白，在完成病毒体的组装后释放到细胞外，感染新的细胞²¹。

除了病毒对宿主细胞的直接致病作用之外，通过与免疫系统相互作用，诱发过度的免疫反应损伤机体，也是SARS-CoV-2重要的致病机制，尤其对于重型和危重型患者，过度的免疫炎症反应发挥了更重要的作用^24,26。

在疾病早期，患者下呼吸道存在很高的病毒量^9,27。机体首先启动的是固有免疫抗病毒反应，被感染的肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞释放多种促炎细胞因子和趋化因子，招募单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞等固有免疫细胞趋向性迁移至感染部位发挥抗病毒作用。随后，淋巴细胞被激活和招募，从而启动适应性免疫反应，发挥更具有特异性的抗病毒作用^24,26。

在疾病后期，对于轻型患者来说，固有免疫和适应性免疫反应能够有效地抑制并清除病毒，炎症反应逐渐消退，患者恢复健康。但对于重型和危重型患者来说，病毒的清除出现了障碍，当病毒复制加速时，免疫反应过度激活最终失控，伴随大量促炎细胞因子释放，形成细胞因子风暴。此时，在持续、强烈的炎症反应和病毒的攻击共同作用下，气血屏障的完整性受到严重损害。除攻击上皮细胞外，SARS-CoV-2还感染肺毛细血管内皮细胞，导致血管通透性增加，大量的血浆成分、单核细胞和中性粒细胞汇入^24,26。肺间质单个核细胞炎性浸润和水肿出现，在CT影像中表现为磨玻璃影。随后，间质的水肿液进入肺泡，患者出现肺水肿，透明膜形成并充满了肺泡腔，这和早期急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的表现一致。总而言之，肺内皮细胞屏障的破坏，肺泡-肺毛细血管的氧传递功能障碍和氧弥散功能受损共同构成了COVID-19的肺部损伤的特征表现^24,26。

临床上，部分COVID-19患者会出现感染中毒症（sepsis）的表现²⁸。病毒性感染中毒症（viral sepsis）被定义为宿主对病毒感染反应失调导致危及生命的器官功能障碍。病毒性感染中毒症的出现可能进一步导致COVID-19患者多器官衰竭。其但其确切机制仍需要进一步研究。

（三）【病理表现】

呼吸系统是COVID-19患者主要的受累系统²⁹，尸检病理研究提示肺外器官也能检测到SARS-CoV-2的核酸，提示COVID-19会累及多种肺外脏器^30,31。然而，尚不清楚这些肺外表现是SARS-CoV-2直接导致的，还是由于异常的免疫反应、治疗措施、局部缺血等其他因素引起的继发损伤，亦有可能是多因素共同作用的结果。以下为主要器官病理学改变和新型冠状病毒检测结果。

1、肺

肺脏呈不同程度的实变。实变区主要呈现弥漫性肺泡损伤和渗出性肺泡炎。不同区域肺病变复杂多样，新旧交错。

肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，可见多核巨细胞。II型肺泡上皮细胞增生，部分细胞脱落。II型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内偶见包涵体。肺泡隔可见充血、水肿，单核和淋巴细胞浸润。少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂或囊腔形成。肺内各级支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见渗出物和黏液。小支气管和细支气管易见黏液栓形成。可见肺血管炎、血栓形成（混合血栓、透明血栓）和血栓栓塞。肺组织易见灶性出血，可见出血性梗死、细菌和（或）真菌感染。病程较长的病例，可见肺泡腔渗出物机化（肉质变）和肺间质纤维化。

电镜下支气管黏膜上皮和II 型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。免疫组化染色显示部分支气管黏膜上皮、肺泡上皮细胞和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原免疫染色和核酸检测阳性。

2、脾脏、肺门淋巴结和骨髓

脾脏缩小。白髓萎缩，淋巴细胞数量减少、部分细胞坏死；红髓充血、灶性出血，脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象；可见脾脏贫血性梗死。淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞均减少。淋巴结组织可呈新型冠状病毒核酸检测阳性，巨噬细胞新型冠状病毒抗原免疫染色阳性。骨髓造血细胞或增生或数量减少,粒红比例增高；偶见噬血现象。

3、心脏和血管。

部分心肌细胞可见变性、坏死，间质充血、水肿，可见少数单核细胞、淋巴细胞和（或）中性粒细胞浸润。偶见新型冠状病毒核酸检测阳性。

全身主要部位小血管可见内皮细胞脱落、内膜或全层炎症；可见血管内混合血栓形成、血栓栓塞及相应部位的梗死。主要脏器微血管可见透明血栓形成。

4、肝脏和胆囊。

肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞细胞浸润，微血栓形成。胆囊高度充盈。肝脏和胆囊可见新型冠状病毒核酸检测阳性。

5、肾脏。

肾小球毛细血管充血，偶见节段性纤维素样坏死；球囊腔内见蛋白性渗出物。近端小管上皮变性，部分坏死、脱落，远端小管易见管型。肾间质充血，可见微血栓形成。肾组织偶见新型冠状病毒核酸检测阳性。

6、其他器官。

脑组织充血、水肿，部分神经元变性、缺血性改变和脱失，偶见噬节现象；可见血管周围间隙单核细胞和淋巴细胞浸润。肾上腺见灶性坏死。食管、胃和肠黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落，固有层和黏膜下单核细胞、淋巴细胞浸润。肾上腺可见皮质细胞变性，灶性出血和坏死。睾丸见不同程度的生精细胞数量减少，Sertoli 细胞和Leydig 细胞变性。

鼻咽和胃肠黏膜及睾丸和唾液腺等器官可检测到新型冠状病毒。

【临床特点】

1、疾病谱

新型冠状病毒感染导致感染者的疾病严重程度异质性较大，按照是否出现临床症状可分为无症状感染（asymptomatic infections）和有症状感染。

1.1无症状感染：无症状感染者在新冠病毒流行期间所占感染者的比例尚不明确。一项荟萃多项大型基于人群的新冠检测的队列数据描述性研究估计，无症状感染者高达30-40%³²。但这些研究并没有开展后续的随访以明确筛查时无症状感染者后续是否会出现症状。而且，无症状感染者即使没有临床症状，部分患者胸部CT仍可以发现影像学异常（如毛玻璃影）³³，甚至部分患者可能进一步发展出现低氧血症³⁴。因此，少许筛查时无症状的患者后续也可能出现疾病进展，从PCR检测阳性到症状出现的中位时间为4天（3-7天）。

1.2有症状COVID-19患者的严重程度分类：出现症状的新冠感染患者的疾病严重程度可以从轻症到危重。中国疾病预防控制中心流行病学调查显示，COVID-19患者中，约81%为轻症患者，14%为重症患者，5%为危重症患者³⁵。临床严重程度分型对临床合理诊疗、医疗资源的合理使用有重要意义。国家卫健委新冠肺炎诊疗方案和WHO新冠肺炎诊疗指南均提出了临床分型。两者均将有症状患者分为四种类型，即轻型（mild）、普通型（moderate）、重型（severe）、危重型（critical）。分型依据均为症状、影像学表现、氧合情况等。但是部分细节（如普通型和重型的SpO2界值）稍有不同。

此外，治疗性的临床研究方面还会使用更为细致的疾病分类。曹彬教授等开展的洛匹那韦利托那韦治疗重症新冠的随机对照临床试验³⁶，首次采用了7等级量表用于疾病严重程度的分类。7分等级量表包括以下等级：1. 未住院，且可继续从事日常活动；2. 未住院，但无法继续从事日常活动；3. 住院治疗，不需要吸氧；4. 住院治疗，需要吸氧；5. 住院治疗，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气或这两者；6. 住院治疗，需要ECMO、有创机械通气或这两者均需要；7. 死亡。世界卫生组织在此基础上进一步提出了覆盖新冠从无症状到死亡的10等级的分类³⁷。

WHO病程进展量表

2、临床表现

2.1症状：临床首发症状主要以呼吸道和全身症状为主，表现为咳嗽（干咳为主）、发热、 干咳、 乏力、头痛、呼吸困难、咽痛、腹泻和呕吐，少数患者伴有嗅觉、 味觉减退或丧失等为首发症状。此外，还有部分研究报道新冠患者会出现结膜炎、脱发和谵妄等少见表现。一项来自美国CDC总结370,000新冠确诊患者的临床症状分布比例如下³⁸。

●咳嗽 – 50%

●发热（包括主诉发热或体温>38℃）– 43%

●疲乏– 36%

●头痛– 34%

●呼吸困难–29%

●咽痛– 20%

●腹泻– 19%

●恶心/呕吐– 12%

●嗅觉、味觉丧失，腹痛，流涕等症状– ＜10%

需要注意的是，不同研究的目标人群不同，所得到的比例可能有所差异。不同于流感等其他常见呼吸道病毒感染性疾病，发热并非新冠患者十分普遍的症状。

2.2并发症：

呼吸衰竭：急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是重症患者的主要并发症，可在呼吸困难发作后不久出现³⁹。

●心血管并发症 – 其他并发症包括心律不齐、急性心肌损伤和休克。

●血栓栓塞并发症 – 血栓栓塞并发症包括肺栓塞和急性中风 (甚至在无危险因素，且年龄≤50岁的患者) 都有报道^40,41。

●炎症并发症 – 已有实验室证据表明，一些重症COVID-19患者存在类似细胞因子释放综合征的过度的炎症反应，伴有持续发热，炎症标志物 (如 D-dimer,铁蛋白) 升高、促炎细胞因子升高; 这些异常的实验室检查结果与重症和死亡相关⁴²

其他炎症并发症和自身抗体介导的临床表现也已经有报道⁴³，有患者起病后5-10天发生吉兰-巴雷综合征⁴⁴。COVID-19患儿还会出现类似于川崎病和中毒性休克综合征类似的多系统炎症综合征。该综合征的特征是炎性标志物显著升高，并有多器官功能衰竭 (特别是心力衰竭) , 但是肺部极少受累^45,46。

2.3实验室检查：

轻症患者实验室检查可无明显异常，重症患者的实验室检查与其他重症呼吸道病毒感染患者类似，主要表现为淋巴细胞减少、LDH升高、肌酸激酶升高以及肝酶的升高。由于新冠患者可出现明显凝血功能异常，部分患者可出现血小板减少和D二聚体升高^39,42。此外，少部分患者会出现肌钙蛋白和肌酐升高。但重症新冠患者入院时PCT检测值大多在正常范围。

2.4胸部影像学：

胸部放射线：在早期或轻症病例中，胸部X线可以是正常的。常见的X线异常表现是实变和磨玻璃影，多累及双肺，外周和下肺多见；肺部受累随病程进展而加重，在起病后10-12天达到峰值。

胸部CT：COVID-19患者的胸部CT最常表现为磨玻璃影（GGO）伴或不伴实变，这与病毒性肺炎的影像学表现一致。COVID-19胸部CT异常常为双侧，周围分布，下叶受累。一项对2700多名COVID-19患者胸部CT表现的系统回顾研究中，总结常见的影响学异常如下⁴⁷:

●GGO – 83%

●GGO伴实变混杂影 – 58%

●邻近胸膜增厚 – 52%

●小叶间隔增厚 – 48%

●支气管充气征 – 46%

其他少见发现有铺路石征(GGO伴间隔增厚)，支气管扩张，胸腔积液，心包积液和淋巴结肿大。

2.5病程发展

重症患者多在发病1-2周内出现呼吸困难和（或） 低氧血症， 严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、 中毒性休克、 难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。极少数患者还可有中枢神经系统受累及肢端缺血性坏死等表现。

2.6鉴别诊断：

新冠病毒感染应与所有呼吸道病毒感染相鉴别，应结合患者的流行病学史和不同呼吸道病毒流行季节，予以鉴别。上述临床症状并非新冠特异性表现，无法用于与其他呼吸道病毒感染性疾病的鉴别诊断。诊断主要依靠病原学检查。目前尚无新冠与其他呼吸道病毒共感染的流行病学数据。

【病原学诊断】

目前临床可及的COVID-19的诊断性检测包括核酸、抗体和抗原法（见下表），其中核酸检测是目前最为常用和重要的新冠现症感染者的主要筛查和检测手段⁴⁸。假阴性是目前新冠病原学检查面临的主要问题⁴⁹。有研究报道基于CRISPR技术开发的新冠诊断方法有很高的敏感性好特异性⁵⁰，但尚处于开发阶段，无法用于临床诊疗和社区筛查。

医疗工作者需要充分了解各个方法的特点，根据不同场景选择合适的方法。我国武汉地区首先创造性的采用混合样本的核酸检测，用于大规模的社区筛检，极大的提高了筛检效率。详细的核酸检测方法可参考，新型冠状病毒肺炎病毒核酸检测专家共识。

COVID-19：2019冠状病毒病；RT-PCR：实时聚合酶链反应；IgG:免疫球蛋白G；CDC：美国疾病预防控制中心。

*CDC建议鼻咽拭子，口咽拭子，鼻拭子（来自两个前鼻孔）以及鼻腔或鼻咽灌洗液。患者可以在现场或在家自行收集鼻拭子。一些数据表明，鼻咽标本的量高于其他上呼吸道标本。对于上呼吸道标本检测为阴性，怀疑有下呼吸道感染的住院患者，可以收集下呼吸道标本。

¶单个阳性检测通常可以确定诊断。如果初始检测为阴性，但临床怀疑仍然存在，进行第二次检测可以提高诊断率。

△可以在医疗点进行低复杂性的快速检测，并在不到1小时的时间内提供结果。大多数中到高复杂性的基于实验室的检测需要几个小时才能完成。然而，临床医生或患者接收结果的时间取决于运行检测的频率和其他处理因素。

【治疗】

COVID-19感染患者的疾病谱差异性较大，应充分评估患者的疾病严重程度并结合重症高危因素，开展针对性的对症治疗和针对并发症的支持治疗。总体而言，目前尚无明确有效的抗病毒药物，仅确证小剂量激素可改善重症新冠患者预后。以前普遍认为疫情暴发时不适合开展严格的临床研究，因为在人们生死之际，所有可能的治疗策略都应该“有机会尝试一下”，而不是对其开展严格研究。2018–2020年西非埃博拉疫情时启动了许多小规模研究⁵¹，能得出明确结果的研究却非常少，因为面对新发突发呼吸道传染病，有效治疗措施的探索时间窗极为狭窄。本次新冠疫情初期也出现类似的同情或off-label的用药，但仍有部分学者坚持随机对照临床试验的原则并快速完成，为疫情期间探索有效药物和疫苗提供了方向。与其开展单臂观察性研究获得不确切的结果，浪费研究者的精力和宝贵的受试者资源，不如努力克服困难,开展随机对照临床试验探明潜在治疗价值药物的疗效和安全性。此后国际社会探索治疗新冠的药物都采样随机对照临床试验的方法，甚至出现了纳入英国新冠15%的患者进入临床试验的惊人举措—RECOVERY试验⁵²。

1、抗病毒药物

新冠疫情暴发后，国内外相继开展临床试验探索有效的抗病毒药物，目前仍未发现确切临床有效的抗病毒药物。由于临床研究入选患者多在病程中晚期，多数患者已经发生炎症风暴或多器官功能损伤，这可能是抗病毒药物未能得出阳性结果的主要原因。在病程早期使用具有潜在抗病毒作用的药物能否改善临床结局需要进一步探讨。目前较为明确无效的药物，包括氯喹/羟氯喹，洛匹那韦/利托那韦，静脉或吸入干扰素。由于瑞德西韦的研究结果存在分歧，该药物的抗病毒效果仍存在争议。当前较为具有前景的抗病毒药物是中和抗体或单/多克隆抗体，目前正在进行临床试验，期待其对临床的实际价值⁵³。

2、免疫调节药物

2.1糖皮质激素治疗

2003年SARS流行期间，提出早期大剂量使用糖皮质激素以抑制炎症风暴，随后根据临床实践观察，大量激素增加了继发感染的可能，尤其是增加股骨头坏死的风险。因此在疫情早期激素使用在新冠治疗中的作用颇有争议，在国家卫健委最早的新冠诊疗方案中，提出慎用激素的建议。我国学者在疫情早期首先总结武汉新冠患者使用激素的经验提出专家共识建议：使用激素应充分权衡利弊，严格把握适应征和剂量，针对适合人群应用低中剂量糖皮质激素以及治疗时机⁵⁴。英国RECOVERY研究证实地塞米松可以降低COVID-19住院患者的病死率¹¹。RECOVERY研究中激素的用法和疗程为6mg/日，应用10天或直至出院(无论哪个先发生)。基于7项RCT研究的meta分析，WHO发布了针对COVID-19激素使用的指南，强推荐糖皮质激素治疗重症COVID-19患者，弱推荐轻症COVID-19患者不使用糖皮质激素治疗^55,56。糖皮质激素的疗程一般不超过7-10日，剂量一般相当于甲泼尼龙0.5-1mg/(kg·d)。

2.2其它免疫治疗

与糖皮质激素多途径抑制炎症反应不同，白介素拮抗剂、干扰素和激酶抑制剂等可以通过特异性通路抑制机体炎症反应。白介素拮抗剂主要包括白介素1拮抗剂、抗白介素6受体单克隆抗体（tocilizumab托珠单抗和sarilumab）和抗白介素6单克隆抗体（siltuximab）。托珠单抗和Sariumab治疗COVID-19住院患者的两项独立随机对照研究均未显示临床获益^57,58。目前无发表的研究评估siltuximab对于COVID-19的治疗作用。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂和Janus激酶抑制剂目前无有力证据支持可以带来临床获益，多种药物临床试验正在进行中。康复者恢复期血浆可能通过直接抗病毒或免疫调节功能发挥作用，目前尚无足够的临床数据证实其有效性和安全性，仍需要进一步评估其实际临床价值。

3、重型、危重型的支持治疗

在上述治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。器官功能支持的重大研究进展较少，可参考国内外诊疗方案执行。

【后遗症和康复】

COVID-19为新发突发传染病，其远期后遗症目前尚不完全清楚。针对COVID-19出院患者开展的随访研究数量有限，研究表明COVID-19患者出院后仍然会存在不同比例的持续抱怨症状，最常见的为疲劳、肌肉无力和睡眠障碍。肺脏遗留影像学异常，以磨玻璃影为主要表现，肺功能主要表现为肺弥散功能下降，在重型和危重型患者中更为明显。约20%的患者会出现焦虑或抑郁，因此除了身体功能的恢复，心理健康的评估也尤为重要。重型和危重型患者应该得到格外关注，肺脏康复、有氧锻炼、心理咨询和社会关怀等综合康复策略有助于指导患者进行全方面的恢复。

参 考 文 献

1.    Coronavirus Disease (COVID-19) Situation Reports [Internet]. [cited 2020 Oct 25]; Available from: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports

2.    Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020;579(7798):270–3.

3.    Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. :10.

4.    Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382(18):1708–20.

5.    关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）的通知 [Internet]. [cited 2020 Oct 25]; Available from: http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202008/0a7bdf12bd4b46e5bd28ca7f9a7f5e5a.shtml

6.    Cevik M, Kuppalli K, Kindrachuk J, Peiris M. Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2. BMJ [Internet] 2020 [cited 2020 Oct 26];371. Available from: https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3862

7.    He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020;1–4.

8.    Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature [Internet] 2020 [cited 2020 May 3]; Available from: http://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x

9.    Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 Jul 12]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768391

10.  van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020;382(16):1564–7.

11.  中国疾病预防控制中心 [Internet]. [cited 2020 Oct 25]; Available from: http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_2275/202010/t20201017_222144.html

12.  Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;9.

13.  Kang M, Wei J, Yuan J, et al. Probable Evidence of Fecal Aerosol Transmission of SARS-CoV-2 in a High-Rise Building. Ann Intern Med 2020; M20-0928.

14.  Chu DK, Akl EA, Duda S, et al. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2020; S0140673620311429.

15.  Jones NR, Qureshi ZU, Temple RJ, Larwood JPJ, Greenhalgh T, Bourouiba L. Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19? BMJ [Internet] 2020 [cited 2020 Sep 16];370. Available from: https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3223

16.  CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) – Prevention & Treatment [Internet]. Cent. Dis. Control Prev. 2020 [cited 2020 Nov 7]; Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/prevention.html

17.  Nguyen LH, Drew DA, Graham MS, et al. Risk of COVID-19 among front-line health-care workers and the general community: a prospective cohort study. Lancet Public Health 2020;5(9): e475–83.

18.  The push for a COVID-19 vaccine [Internet]. [cited 2020 Oct 25]; Available from: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines

19.  Li Z, Chen Q, Feng L, et al. Active case finding with case management: the key to tackling the COVID-19 pandemic. The Lancet 2020;396(10243):63–70.

20.  Chen S, Zhang Z, Yang J, et al. Fangcang shelter hospitals: a novel concept for responding to public health emergencies. The Lancet 2020; S0140673620307443.

21.  Christiansen MF Veronica Falconieri Hays,Britt Glaunsinger,Jen. A Visual Guide to the SARS-CoV-2 Coronavirus [Internet]. Sci. Am. [cited 2020 Jul 15]; Available from: https://www.scientificamerican.com/article/a-visual-guide-to-the-sars-cov-2-coronavirus/

22.  Yao H, Song Y, Chen Y, et al. Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus. Cell [Internet] 2020 [cited 2020 Sep 15];0(0). Available from: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(20)31159-4

23.  Unchwaniwala N, Ahlquist P. Coronavirus dons a new crown. Science 2020;369(6509):1306–7.

24.  Lukassen S, Chua RL, Trefzer T, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells. EMBO J 2020;39(10):e105114.

25.  Vabret N. Immunology of COVID-19: current state of the science. :69.

26.  Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med [Internet] 2020 [cited 2020 Oct 17];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30404-5/abstract

27.  Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. :12.

28.  Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet Lond Engl 2020;395(10235):1517–20.

29.  Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. :3.

30.  Bradley BT, Maioli H, Johnston R, et al. Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series. The Lancet [Internet] 2020 [cited 2020 Jul 17];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31305-2/abstract

31.  Bian X-W, The COVID-19 Pathology Team, Yao X-H, et al. Autopsy of COVID-19 patients in China. Natl Sci Rev 2020;7(9):1414–8.

32.  Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. Ann Intern Med 2020;173(5):362–7.

33.  Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci 2020;63(5):706–11.

34.  Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Li L. Clinical Outcomes in 55 Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Who Were Asymptomatic at Hospital Admission in Shenzhen, China. J Infect Dis 2020;221(11):1770–4.

35.  Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020;323(13):1239.

36.  Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; NEJMoa2001282.

37.  WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infect Dis 2020;20(8): e192–7.

38.  Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(24):759–65.

39.  Huang C. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. :10.

40.  Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382(17): e38.

41.  Danzi GB, Loffi M, Galeazzi G, Gherbesi E. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J 2020;41(19):1858.

42.  Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet Lond Engl 2020;

43.  Restivo DA, Centonze D, Alesina A, Marchese-Ragona R. Myasthenia Gravis Associated With SARS-CoV-2 Infection. Ann Intern Med 2020;

44.  Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020;382(26):2574–6.

45.  Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med 2020;383(4):334–46.

46.  Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med 2020;383(4):347–58.

47.  Bao C, Liu X, Zhang H, Li Y, Liu J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Coll Radiol JACR 2020;17(6):701–9.

48.  Cheng MP, Papenburg J, Desjardins M, et al. Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2: A Narrative Review. Ann Intern Med 2020;172(11):726–34.

49.  Mina MJ, Parker R, Larremore DB. Rethinking Covid-19 Test Sensitivity — A Strategy for Containment. N Engl J Med 2020;0(0):null.

50.  Joung J, Ladha A, Saito M, et al. Detection of SARS-CoV-2 with SHERLOCK One-Pot Testing. N Engl J Med 2020;0(0):null.

51.  Baden LR, Rubin EJ, Morrissey S, Farrar JJ, Drazen JM. We Can Do Better — Improving Outcomes in the Midst of an Emergency. N Engl J Med 2017;377(15):1482–4.

52.  Lane HC, Fauci AS. Research in the Context of a Pandemic. N Engl J Med 2020;0(0):null.

53.  Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2020;0(0):null.

54.  Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet 2020;395(10225):683–4.

55.  Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020;370:m2980.

56.  The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 Sep 4]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279

57.  Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020;0(0):null.

58.  Sanofi: Press Releases, Thursday, July 2, 2020 [Internet]. Httpswwwsanoficomenmedia-Roompress-Releases20202020-07-02-22-30-00. [cited 2020 Nov 7]; Available from: https://www.sanofi.com/media-room/press-releases/2020/2020-07-02 22-30-00 2057183