王业明，周飞，谷晓颖，曹彬*
代表中国肺炎研究网（CAP－China）
中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院；首都医科大学呼吸病学系感染临床诊疗与研究中心；清华大学-北京大学生命科学联合中心
*通讯作者
2019年2月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Roman Stets等题为“Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia”的3期多中心双盲随机对照临床研究[1]。在此，我们邀请了中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授团队解读该研究。点击本文开头图片，直达《NEJM医学前沿》微信小程序全文翻译。
OPTIC（Omadacycline for Pneumonia Treatment in the Community）研究为非劣效设计，以莫西沙星为阳性对照药，意向性分析集共纳入了774例肺炎严重指数（PSI）为II~IV级的成人细菌性社区获得性肺炎（CABP）。其结果证明了奥马环素（omadacycline）与莫西沙星等效，安全性相当。该研究为成人CABP的抗菌药物治疗提供了新的循证医学证据。
其实，早在2018年10月4日美国食品药品管理局（FDA）就已经批准Paratek公司研发的创新抗菌素omadacycline上市，适应证之一即用于治疗成人CABP。该研究在NEJM杂志发表既是对FDA决定的支持，也可以说是给奥马环素研发画上了一个圆满的阶段性句号。
但是，奥马环素的新证据能否改变成人CAP抗菌治疗格局？
奥马环素是一种新型9-氨甲基环素类药物，是在米诺环素基础上通过化学基团修饰后得到的半合成化合物，属于四环素家族的一员[2]。四环素在1948年问世，之后不断衍生出多种化合物，其中最具代表性的是米诺环素和多西环素[3]。
我国指南推荐四环素（米诺环素和多西环素）用于成人CAP经验性治疗，包括：①低危（CURB-65评分0~1分或PSI分级I~III级）CAP，无基础疾病青壮年门诊患者，单药治疗；②低危（CURB-65评分0~1分或PSI分级I~III级）CAP，有基础疾病或老年人（年龄≥65岁）门诊患者，与青霉素类/酶抑制剂复合物、二代头孢菌素或三代头孢菌素联合治疗；③中危（CURB-65评分2分或PSI分级IV级）CAP，无基础疾病青壮年住院患者，与二代头孢菌素、三代头孢菌素、头霉素类或氧头孢烯联合治疗[4]。
上述推荐意见主要依据是：①我国成人CAP病原谱中肺炎支原体占第一位；②我国肺炎支原体对大环内酯类耐药率高达70%，并且呈高水平耐药[5]，大环内酯耐药支原体对四环素敏感。因此，在我国2016年版成人CAP指南推荐四环素用于经验性治疗的目的，主要是为了应对肺炎支原体肺炎对大环内酯类药物耐药率高的现状；③由于我国成人CAP另一种最常见病原菌肺炎链球菌对四环素的耐药率高达85-97%，因此，当存在肺炎链球菌耐药的高危因素时（如年龄>65岁或伴有基础疾病），不推荐四环素类药物单药治疗[6]；④由于支原体肺炎很少引起危重症感染，且肺炎链球菌是重症CAP的重要病原体之一，因此不管单药还是联合，米诺环素和多西环素都不推荐用于ICU的危重症CAP的经验性治疗。
同样是四环素衍生物的替加环素，由于两项3期前瞻随机对照研究的证据，于2009年上市，获批用于CAP治疗[7]。这两项研究中，替加环素的对照药物均为左氧氟沙星，结果两组治愈率相当，但是替加环素组恶心、呕吐的副作用发生率高于左氧氟沙星组。替加环素在中国上市近10年，虽然获得CAP的适应证，但是并没有被2016年中国成人CAP指南推荐，因此替加环素很少用于CAP。与之相反，虽然其没有获得医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的适应证，但是，替加环素被超适应证应用于多重耐药菌（特别是鲍曼不动杆菌）引起的HAP/VAP的联合治疗[4]。
这种现象不能不引起我们的思考：奥马环素会不会重蹈替加环素的覆辙？
10年前，替加环素上市的时候，恰逢以泛耐药鲍曼不动杆菌为代表的多重耐药菌感染流行，临床面临无药可用的尴尬局面。由于替加环素具有的广谱体外抗菌活性，抗菌谱甚至包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌，人们对替加环素寄予厚望。替加环素在中国上市的时候，起了一个很霸气的中国名字“老虎素”（Tygacil），就是想借助替加环素的“虎威”，克服耐药菌引起的感染。
由于上述耐药菌主要引起院内感染（HAP/VAP）而非社区感染（CAP），因此在临床上，替加环素没有按照适应证用于CAP，而是更多用于HAP和VAP。但是，替加环素批准的注射剂量（首剂100 mg，之后50 mg q12h）可能是不够的；另外，虽然替加环素组织浓度很高，但是血浆浓度低，如果用于治疗HAP/VAP合并败血症疗效不佳。应该说，替加环素治疗HAP/VAP承受了“不能承受之重”。
替加环素上市10年后的今天，奥马环素的境遇会好很多。
因为有替加环素的教训，医生会更加理性地看待奥马环素。奥马环素如果专注于CAP，一定会有用武之地，甚至有可能改变目前成人CAP抗菌治疗格局。
奥马环素与替加环素同样来源于四环素的母核，化学结构相似。两药对肺炎链球菌（包括青霉素耐药株和四环素耐药株）、流感嗜血杆菌、肺炎支原体（包括大环内酯耐药株）、嗜肺军团菌都有很好的体外抗菌活性。另外，两药肺泡上皮衬液浓度高于血浆浓度，细胞内浓度高于细胞外[8]。因此，它们对于细胞内感染菌（如肺炎支原体和嗜肺军团菌）效果更佳。2016年中国成人CAP指南对米诺环素和多西环素的推荐很保守，是出于对四环素耐药肺炎链球菌感染的担心。
奥马环素克服了传统四环素的耐药机制——泵出机制和核糖体蛋白保护机制，因此可以安全用于肺炎链球菌肺炎（甚至合并肺炎支原体肺炎）的治疗。另外，奥马环素既有静脉制剂，又有口服制剂，因此对于门诊、住院（非ICU）CAP患者均适合。
不管替加环素（以左氧氟沙星对照）还是奥马环素（以莫西沙星对照），经验性治疗成人CAP效果及安全性与氟喹诺酮相当，而奥马环素引起的腹泻和难辨梭菌感染比例低于莫西沙星，这是一个大好消息。另外，美国FDA曾多次提出的氟喹诺酮类药物对肌腱、关节、神经和中枢神经系统不良反应。未来奥马环素在CAP的应用，将大大缓解临床医生治疗CAP过度依赖呼吸氟喹诺酮的现状[9]。由于我国是肺结核大国，临床上肺结核易误诊为CAP，氟喹诺酮的滥用导致肺结核延误诊断，导致结核传播和耐药结核产生。而奥马环素对结核分枝杆菌体外没有活性，因此，不会造成这一现象出现。
在进行结果解读时我们应该注意以下几点：
①本研究PSI为II、IV级的CAP研究对象较少，尽管研究人员对主要研究终点和次要研究终点进行了充分的样本量计算，针对PSI为II、IV级的CAP研究对象进行亚组分析的检验效能是否足够尚待确定，因此对亚组分析结果解读时应慎重；
②对于次要终点指标即治疗后研究者评估的临床反应（investigator-assessed clinical response at the post-treatment evaluation）在奥马环素组和莫西沙星组的评估时间未予报告，若评估时间在两组之间存在不同会直接影响分析结果；
③需要警惕的是，在Roman Stets等人的研究中，虽然没有纳入PSI分级V级的危重症CAP，奥马环素组仍有8例死亡，对照莫西沙星组有4例死亡，并且死亡患者年龄均在65岁以上[1]。作者仅列出12例研究对象死因，并未对两组死亡数的不平衡给出解释。
但是，这给临床医生一个信号，未来仍需要更多临床研究，证明奥马环素单药及联合治疗危重症CAP和老年CAP患者的疗效和安全性。
专家介绍
曹彬，主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者，国家杰出青年科学基金获得者。现任中日友好医院呼吸中心副主任（常务），呼吸与危重症医学科主任兼二部主任。中国医学科院呼吸病学研究院常务副院长。中华医学会呼吸病学分会副主任委员。国际流感和其他呼吸道病毒感染－抗病毒工作组成员。任多种期刊编委或主编，包括《NEJM医学前沿》编委，Clinical Respiratory Journal副主编，《中华医学杂志》通讯编委等。曾获吴杨奖、树兰医学青年奖等。精于各类呼吸道感染的诊治。参与或主持编写多部国际国内指南和专家共识，如《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》和《人感染 H7N9 禽流感诊治方案（2017年第一版）》。
王业明，博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在Journal of Infectious Diseases等SCI杂志发表多篇论文。已完成法匹拉韦治疗重症流感的PK/PD研究。正在执行阿比多尔联合奥司他韦治疗重症流感的多中心RCT（NCT03394209）。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。任Clinical Trial杂志中文版第一届编委。
周飞，首都医科大学内科学（呼吸系病）博士，就职于中日友好医院呼吸与危重症医学科。以呼吸道感染，社区获得性肺炎，病毒性肺炎的诊治为主要研究方向。作为秘书参与中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）版的编写，参与国家科技支撑计划和北京市科委重大项目各一项，参与中国肺炎研究平台CAP-China的建立。
谷晓颖，北京协和医学院流行病与卫生统计学博士，中日友好医院临床医学研究所项目与数据管理平台。目前主要研究方向为呼吸系统疾病病因及防治，擅长运用流行病学方法进行医学研究设计及使用统计学方法进行临床数据分析。博士期间主持院校级课题一项，赴美国杜兰大学公共卫生与热带医学院交流访学一年，参与遗传流行病学、代谢组学、肠道菌群等多项课题。
参考文献
[1] Stets R, Popescu M, Gonong J R, et al. omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. N Engl J Med 2019;380:517-527.
[2] Macone A B, Caruso B K, Leahy R G, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of omadacycline, a novel aminomethylcycline[J]. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:1127-1135.
[3] May D B. Tetracyclines. (2018). UpToDate. Accessible at: https://www.uptodate.com/contents/tetracyclines. Last accessed 3th Feb 2018
[4] 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版). 中华结核和呼吸杂志 2016;39:253-279.
[5] Cao B, Zhao C J, Yin Y D, et al. High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China. Clin Infect Dis 2010;51:189-194.
[6] Zhao C, Li Z, Zhang F, et al. Serotype distribution and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae isolates from 17 Chinese cities from 2011 to 2016. BMC Infect Dis 2017;17:804.
[7] Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, et al. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;61:329-338.
[8] Gotfried M H, Horn K, Garrity-Ryan L, et al. Comparison of omadacycline and Tigecycline Pharmacokinetics in the Plasma, Epithelial Lining Fluid, and Alveolar Cells of Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:01135-17.
[9] Chen L, Zhou F, Li H, et al. Disease characteristics and management of hospitalised adolescents and adults with community-acquired pneumonia in China: a retrospective multicentre survey. BMJ Open 2018;8:e18709.
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