2020年5月，由郑州大学第一附属医院呼吸与危重症科研究团队联合江汉大学附属湖北省第三人民医院在呼吸病权威期刊欧洲呼吸病学杂志《European Respiratory journal》在线发表了题为“Factors associated with prolonged viral shedding and impact of lopinavir/ritonavir treatment in hospitalised non-critically ill patients with SARS-CoV-2 infection”的研究成果^[1]。郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科高永华教授为通讯作者，江汉大学附属湖北省第三人民医院严丹为第一作者，该论文分析了可能导致感染SARS-CoV-2的非重症住院患者排毒时间延长的危险因素，得出高龄和没有使用洛匹那韦-利托那韦治疗是新冠病毒排毒时间延长的独立高危因素，而早期使用洛匹那韦-利托那韦可缩短排毒时间。

新型冠状病毒肺炎（COVID-2019）的流行病学及临床特点已被广泛的报道，但很少有人研究新冠病毒的排毒时间及影响因素。此前曹彬教授团队在《新英格兰医学杂志》^[2]发表了世界首个治疗COVID-19的随机试验，杂志主编称赞该临床试验是英雄之举^[3]，该研究发现对于重症COVID-19患者，给予洛匹那韦-利托那韦治疗并不能缩短至临床改善的时间，未能降低病死率，也未降低SARS-CoV-2 RNA水平。众所周知，抗病毒药在感染初期用药最为有效，但本试验的患者在发病后13日（中位值）才被随机分组；另外，抗病毒药物应用于病情较轻的患者效果可能更好，而该临床试验的总体病死率是22.1%，提示纳入临床试验的患者都是重症患者。因为在SARS-CoV-2感染的后期和重症患者，起主要作用的是全身高炎症状态，而不是病毒的致病性。

病毒排毒时间是指发病到病毒最后一次阳性的时间，最后一次阳性是指连续两次SARS-CoV-2病毒RNA检测结果阴性的前一天。120例有病毒学数据的确诊的SARS-CoV-2非重症住院患者病毒排毒的中位时间为23天（四分位间距，18-32天）。仅有5 (4.2%) 例患者在发病10天内病毒转阴，46 (38.3%) 例患者在发病20天内转阴，85 (70.8%) 例患者在30天内转阴。发病37天后绝大部分患者(86.7%)患病毒转阴。有12例患者病毒排毒甚至长达40天（图 1）。延长的排毒时间与影像学延迟吸收和体温恢复正常的时间延长相关。但是，排毒时间和疾病的严重程度无关，120例患者最后无一例死亡。

图1：120例住院的非重症新冠病毒感染患者排毒时间分布

多因素分析发现，老年（OR 1.03, 95% CI 1.00-1.05, p=0.03；HR 0.98, 95% CI 0.97-0.99, p=0.001）和未给与洛匹那韦-利托那韦治疗（OR 2.42, 95% CI 1.10-5.36, p=0.03；HR 0.60, 95% CI 0.41-0.89, p=0.01）是延长病毒排毒的两个独立危险因素（表2）。

表2：120例住院的非重症新冠病毒感染患者排毒时间影响因素分析

120例非重症住院患者中，78例使用了洛匹那韦-利托那韦。病人开始给予洛匹那韦-利托那韦治疗的中位时间是10天（四分位间距 7-13天）（图2），洛匹那韦-利托那韦治疗的中位时间是10天（四分位间距 9-10天）。洛匹那韦-利托那韦治疗组的中位排毒时间是22天（四分位间距18-29天），非洛匹那韦-利托那韦治疗组的中位排毒时间是 28.5天（四分位间距19.5-38天），给予洛匹那韦-利托那韦治疗显著缩短了SARS-CoV-2的排毒时间 (p=0.009)。进一步亚组分析显示，早期给予洛匹那韦-利托那韦治疗（起病10天以内）可显著缩短排毒时间（中位时间19天vs.28.5天）（图3a），相反晚期给予洛匹那韦-利托那韦治疗（起病10天以后）并不能缩短SARS-CoV-2的排毒时间（中位时间27.5天vs.28.5天）（图3b）。

图2：开始给予洛匹那韦-利托那韦抗病毒治疗的时间分布

图3：3a-发病10天内接受洛匹那韦-利托那韦治疗组与未接受洛匹那韦-利托那韦治疗组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较；3b-发病10天后接受洛匹那韦-利托那韦治疗组与未接受洛匹那韦-利托那韦治疗组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较

 本研究首次探讨住院的非重症新冠病毒感染患者排毒时间及影响因素。研究显示新冠病毒的排毒时间长达23天（从发病开始），且与患者的疾病严重程度无关，这为感控及确定SARS-CoV-2感染患者的隔离时间提供了依据；而排毒时间延长和影像学延迟吸收及体温延迟恢复正常成正相关；明确影响SARS-CoV-2病毒排毒时间的危险因素为老年及未给与洛匹那韦-利托那韦抗病毒治疗，而早期使用洛匹那韦-利托那韦可以缩短病毒的排毒时间，提示应早期启动抗病毒治疗。然而，即使早期给与洛匹那韦-利托那韦抗病毒治疗，排毒时间仍然长达19.5天，提示洛匹那韦-利托那韦并非新冠病毒的特效药物，目前亟需新型抗病毒药物

审校｜杨青、曾吉、张兴