三唑类药物是目前侵袭性曲霉病（Invasive Aspergillosis，IA）的一线药物，在 IA 治疗中发挥重要作用。但其耐药也逐年增加，成为令人担忧的临床问题。在三唑类药物治疗 IA 的不同临床研究中，总体死亡率一般低于 30%，但三唑类耐药的 IA 患者死亡率高达 50%-100%。然而由于缺乏直接比较和选择偏差，三唑类药物耐药对 IA 患者预后的确切影响并不清楚。Pieter P. Lestrade 等人进行的这一较大规模多中心回顾性研究，对伏立康唑敏感及耐药 IA 患者的预后进行了分析。 

研究收集 2011-2015 年 196 例 IA 病例，所有患者均为微生物培养烟曲霉阳性且接受了抗真菌治疗。伏立康唑耐药的标准是 MIC＞2 mg/L，并同时菌株进行了耐药基因（Cyp51A）突变检测。对于初始治疗为伏立康唑的患者，如药敏试验提示伏立康唑敏感定义为治疗恰当，如为耐药 IA 则定义为治疗不当。发现耐药后，治疗变更为三唑类联合棘白菌素或两性霉素 B 单药。

研究发现，196 例患者中，37 例（19%）为耐药 IA，ICU 患者中耐药比例更高（24% vs 17%）。37 株伏立康唑耐药菌株中，30 例为三唑类广泛耐药，所有菌株均对两性霉素 B 敏感。143 例（79%）初始治疗为伏立康唑。与伏立康唑敏感患者相比，伏立康唑耐药患者 42 天（49% vs 28%; p = 0.017）、90 天（62% vs 37%; p = 0.0038）死亡率均更高，但在 ICU 患者中，差异则无统计学意义。初始治疗不当的 IA 患者即使在发现伏立康唑耐药后更改治疗（中位时间 = 10 天），死亡率仍明显高于初始治疗恰当者（47% vs 24%; p = 0.016）。初始治疗应用两性霉素 B 患者的 42 天生存率低于伏立康唑（55% vs 71%; p = 0.04），但前者中 ICU 患者更多。

该研究比较了伏立康唑敏感与耐药 IA 患者的临床预后，队列同时纳入 ICU 患者与非 ICU 患者，证实伏立康唑耐药会导致 IA 死亡率增加，这种差异在非 ICU 患者中更为明显。初始治疗的选择对 IA 的预后有重要的影响。一方面，初始治疗不当和更换治疗不及时均可能导致不良预后，即便本研究以培养物 Cyp51A 突变检测结果作为药物调整的依据，已经较 MIC 法缩短了时间，治疗不当组死亡率仍明显增高。研究者表示他们将进一步研究能否直接在 BALF 中进行 Cyp51A 突变的直接检测，以期更早发现耐药并调整治疗。另一方面，研究发现初始治疗选择两性霉素 B 患者死亡率更高，虽然这部分患者病情更重，但至少说明，在重症患者中初始治疗选择单用两性霉素 B 不会改善预后。但关于联合用药，目前仍缺乏证据支持，需要进一步的临床研究。最后研究者指出，三唑类药物的广泛应用可能促生新的耐药突变，并使耐药菌株的环境播散和原发耐药 IA 的问题更为严峻，耐药菌株的快速检测和高耐药率地区 IA 初始治疗方案的选择非常重要。

供稿：刘智博（中日医院呼吸与危重症医学科二部）