近年来流感流行形势愈发严峻，流感病毒对已广泛应用于流感临床治疗的M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂耐药性逐步升高，表明我们亟需现有疗法以外的新型药物。今年2月，由盐野义制药（Shionogi）研发的新型抗流感药物Xofluza（Baloxavir marboxil，曾用名：S-033188，下文简称为baloxavir）得到了加速批准，在日本上市。
Baloxavir是一款创新的CAP(mRNA的5′帽状结构）依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。其作用机制为通过抑制流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基从宿主细胞获取5′帽状结构来干预病毒自身mRNA转录，从而抑制流感病毒复制。体外实验显示，baloxavir对甲型、乙型流感病毒及对目前抗病毒药物耐药的毒株均有疗效。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。
这款新药的II期临床试验为，随机，双盲，安慰剂对照研究。于2015.12至2016.3，将20-64岁日本成年急性流感患者随机按照1:1:1:1的比例分为四组，分别接受单次口服剂量baloxavir 10mg, 20mg, 40 mg或安慰剂治疗。
III期试验(CAPSTONE-1)为针对baloxavir的随机，双盲，安慰剂/奥司他韦对照研究。于2016.12至2017.3，将年龄20至64岁的门诊流感样症状患者随机按照2：2：1的比例分为三组，分别连续5天服用单次口服剂量baloxavir（体重80kg以下患者40mg，余患者80mg），奥司他韦75mg bid 或安慰剂，年龄12岁至19岁的患者随机按照2：1的比例分为两组，分别接受单次口服baloxavir或安慰剂。
主要疗效指标为症状缓解时间，次要疗效指标为病毒滴度相关指标，总体健康状态评估及安全性指标等。
2期临床试验最终共纳入389位受试者，研究结果显示，与安慰剂组相比，baloxavir可显著改善症状缓解时间， 10mg组的症状缓解时间为54.2h，20mg组为51h，40mg组为49.5h，而安慰剂组为77.7h。此外，使用baloxavir后，病毒滴度明显降低，在治疗的第2天及第3天，baloxavir组中TCID50（流感病毒滴度半数组织培养感染剂量）为4.5log10/ml，而安慰剂组为1.6log10/ml。与此同时，不良事件比例无明显差异，baloxavir组中三种剂量组的不良事件比例为23%-27%，安慰剂组为29%。
III期临床试验最终共纳入1366位受试者，研究结果显示baloxavir可显著改善症状缓解时间(baloxavir组53.7h vs.安慰剂组80.2h)，与奥司他韦效果相当（baloxavir组53.5h vs. 奥司他韦组53.8h）。除此以外，早期（出现症状24h内）应用baloxavir治疗疗效更佳，早期治疗的患者与安慰剂组患者之间的症状缓解时间差值(中位差异时间为32.8 h)较24h后开始治疗患者(中位差异时间为13.2h)长。同安慰剂相比，baloxavir退烧速度明显更快（退热时间中位数24.5 h vs. 42.0 h）。
从这些临床研究可以发现，baloxavir在缓解非复杂性流感患者的流感症状方面，较安慰剂有显著的优势，且没有严重的临床副作用。在III期临床实验中，在症状出现后早期（≤24小时）使用试验方案的患者中，baloxavir组和安慰剂组在缓解症状时间方面的差异较较晚使用的患者更明显，这一与早期神经氨酸酶抑制剂研究中观察到的结果一致。尽管在日本入组的患者和在美国入组的患者之间在缓解症状的时间方面存在差异（可能与寻求医疗保健行为或症状报告的差异有关），但是两国在baloxavir治疗导致的临床获益是类似的。
Baloxavir在抗病毒活性方面优于安慰剂和奥司他韦。在这两项试验中，针对非复杂流感的成人患者来说，单剂量Baloxavir的抗病毒作用的强度和速度均大于早期关于神经氨酸酶抑制剂的研究中观察到的结果。与安慰剂组相比，Baloxavir组1天后感染性病毒滴度低了3.5 log10 TCID50 / ml，而奥司他韦组和安慰剂组之间的差异在III期试验中为1.5 log10 TCID50 / ml，在前两次随机对照实验中为0.5至1.0 log10 TCID50 / ml。静脉注射帕拉米韦与安慰剂之间的差异在1天后低于1.0 log10 TCID50 / ml。
目前尚不清楚为什么Baloxavir显示出了更高的抗病毒活性，但是Baloxavir组和奥司他韦组的症状缓解时间仍然是相似的。这个结果提示，在患自限性流感的成人患者中，抗病毒药物的临床益处存在一个上限，这可能与病毒复制水平随时间下降和宿主促炎反应有关。然而，对于非复杂流感患者来说，流感病毒复制的持续时间在高风险组更长，例如婴儿，老年人，住院患者（包括那些患有禽流感的人）和免疫功能低下的宿主。在以往关于奥司他韦治疗重症流感的研究中显示，重症流感患者的病毒复制时间延长。特别是神经氨酸酶抑制剂敏感的甲型H1N1流感病毒在危重患者的下呼吸道持续时间延长。而双倍剂量的奥司他韦或静脉注射帕拉米韦或扎那米韦的给药方式似乎不会增强抗病毒活性或改善临床预后。
Baloxavir在非复杂流感患者中观察到的抗病毒作用激起了其治疗复杂或严重流感感染的潜在价值。Baloxavir在体外已经显示出与神经氨酸酶抑制剂的协同抗病毒作用。临床上可以研究这种组合来确定他们是否降低了出现耐药性的风险并提高临床疗效。
所有流感特异性抗病毒药物都有致耐药的出现。对于细胞培养中的甲型流感病毒，其活性核酸内切酶位点（I38T / F）中的特定氨基酸的替换可使Baloxavir的敏感性降低11至57倍。在II期试验（均为甲型流感（H1N1）pdm09感染）中，2.2％接受Baloxavir治疗患者中检测到了对Baloxavir耐药的I38T / M / F替换的变异病毒，在III期试验中（ 全部为甲型流感（H3N2）感染），这一比例则为9.7%，这也许与病毒滴度的反弹和患者症状的延长有关。
总之，在这些适度规模的试验中，对于非复杂性流感患者来说，口服单剂量Baloxavir未引起明显的安全性问题，且有显著的临床益处和抗病毒活性。 因为这种治疗对于对神经氨酸酶抑制剂或M2离子通道抑制剂耐药的流感病毒株具有抑制作用，所以它可以为患有由这些病毒引起的感染的患者提供选择。 一项涉及高风险流感患者（ClinicalTrials.gov，NCT02949011）的随机对照试验正在进行中。
原文：Frederick G. Hayden, Norio Sugaya, Nobuo Hirotsu et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018; 379: 913-23.doi:10.1056/NEJMoa1716197
供稿者：肖颖 常康 首都医科大学呼吸病学系，中日友好医院呼吸与危重症医学科
