2023年6月20日，国际顶级医学期刊柳叶刀旗下子刊Lancet Infectious Diseases和Lancet Regional Health Western Pacific分别在线发表两项国产新冠疫苗序贯免疫策略探索的研究成果。朱凤才研究团队过去3年间开展了多项国产新冠疫苗的序贯免疫临床研究，为优化我国乃至全球新冠疫苗的加强免疫策略提供重要科学依据。此次两项研究成果首次回答了两针新冠灭活疫苗基础免疫后，雾化吸入加强一剂Ad5腺病毒载体新冠疫苗（Ad5-nCoV）序贯免疫在大规模人群（>10000人）中的安全性、免疫原性，以及在22年年底的高强度Omicron流行期间的疫苗保护效果；报告了在≥60岁老年人中的灭活疫苗基础免疫+Ad5-nCoV肌肉注射序贯免疫的安全性和免疫原性，进一步为新冠疫苗序贯免疫的优势提供了重要的临床证据。

新冠灭活疫苗+雾化吸入Ad5-nCoV序贯加强的万人临床研究：由江苏省疾病预防控制中心朱凤才、军事医学科学院陈薇和南京医科大学/国家疾病预防控制中心沈洪兵团队合作。该研究得到了重庆市疾病预防控制中心、云南省疾病预防控制中心、山东省疾病预防控制中心、湖南省疾病预防控制中心和安徽省疾病预防控制中心的协同参与。这是全球首次报告新冠灭活疫苗基础免疫后，以雾化吸入Ad5-nCoV作为加强免疫在上万人中的安全性、免疫原性，以及在2022年10月1日至2023年1月31日期间中国SARS-CoV-2 Omicron高强度流行期间的保护效果的研究。在10059名吸入Ad5-nCoV的受试者中有1299名（13%）报告了不良反应，但大多数报告的不良反应严重程度为轻度至中度。加强接种第28天，吸入Ad5-nCoV组针对 omicron BA.4/5的中和抗体滴度和针对原型株RBD-IgG抗体滴度均显著高于灭活疫苗同源加强组。此外，吸入Ad5-nCoV可诱导产生更高的黏膜和血清IgA抗体。

图1. 假病毒中和抗体和IgG结合抗体滴度（A：抗Omicron BA.4/5假病毒中和抗体；B：抗原型株RBD-IgG抗体）值得关注的是，加强免后约12个月，与灭活新冠疫苗同源加强相比，雾化吸入Ad5-nCoV疫苗序贯加强显著降低Omicron高强度流行期间的新冠发病率，雾化序贯VS.灭活疫苗组的相对保护效果为35.1%（95% CI 23.0–45.2）。

表1. 与灭活新冠疫苗同源加强相比，吸入Ad5-nCoV疫苗序贯加强预防COVID-19的相对保护效果老年人群新冠灭活疫苗+肌注Ad5-nCoV序贯免疫研究：由江苏省疾病预防控制中心朱凤才、李靖欣，军事医学科学院陈薇和中国药科大学言方荣团队合作。这是全球首次报告在60岁及以上老年人中新冠灭活疫苗基础免疫后肌注Ad5-nCoV序贯加强的安全性和免疫原性的研究。第三针加强免后第14天，肌注Ad5-nCoV组针对SARS-CoV-2原型株、delta和omicron中和抗体GMT显著优效于灭活疫苗同源加强。序贯加强免后第14天抗BA.4/5抗体的中和活性高于同源加强（抑制率：91% vs 35%，p<0.0001）。第二针序贯免疫后14天，肌注Ad5-nCoV组针对SARS-CoV-2原型株中和抗体GMT高于同源基础免疫，但针对Delta和Omicron中和抗体组间差异无统计学意义。

图2. 真病毒中和抗体和IgG结合抗体水平（Group A：序贯加强免疫组；Group B：同源加强免疫组; Group C：序贯基础免疫组；Group D: 同源基础免疫组）针对新冠病毒类的呼吸道病毒感染，最理想的疫苗免疫策略需要通过体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫三重防护来发挥有效作用。在我国Omicron流行背景下，首次证实了新冠灭活疫苗+吸入Ad5-nCoV序贯免疫更佳的保护效果。在当前全球Omicron流行下，老年人依旧是SARS-CoV-2所致重症和死亡的高危人群。相对于三针灭活疫苗同源加强免疫程序，老年人接受新冠灭活疫苗+肌注Ad5-nCoV序贯加强免疫可诱导产生更强的、且与18~59岁成人相当的抗Omicron中和抗体水平，可能获得更佳的免疫保护效果。