最近，欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）、欧洲危重症协会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）、欧洲临床与感染性疾病协会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）和拉丁美洲胸科协会（Latin American Thoracic Association，ALAT）编写了这部SCAP管理指南（ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia）。指南的制定流程仍采用PICO筛选临床问题→荟萃分析→GRADE分级的方法。指南共筛选出8个重要且亟需做出指导意见的问题进行了回答，并给出了证据来源和解释。本文将对该指南推荐意见以及指南中的证据、观点进行简单介绍。

本指南的使用范围需要注意：

1.     这里的SCAP是指需要入住ICU的CAP，即出现休克和（或）需要机械通气。其他的ICU入住标准异质性较大，因此需谨慎使用本指南推荐意见。

2.     免疫抑制患者不在本指南讨论范围。

3.     COVID-19因有众多相关指南，没有在本指南中再做赘述。

【问题1】快速分子诊断方法是否应被增加用于SCAP患者血/下呼吸道标本的检测？

推荐意见：当对于SCAP使用或考虑使用非标准的经验性治疗时，推荐送检下呼吸道标本进行包括病毒和细菌在内的多重PCR进行检测（有条件推荐，非常低证据质量）

证据分析：

1.     快速多重PCR最大的益处在于，快速检出未预料的可能耐药的病原体，如铜绿假单胞菌和肠杆菌科菌。

2.     潜在危害是因PCR假阳性造成的不必要抗菌药物升级，但证据表明多重PCR假阳性少见，尤其是对于耐药菌。但是据此调整抗菌药物的成本-效益比、最终临床安全性和有效性缺乏严谨的证据，仅作为中等推荐。

3.     推荐仅限于成熟的商业化平台，并且仅针对多重PCR技术（不包括仅针对单一/有限几种病原的PCR检测技术或二代测序技术）。例外情况是，针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和mec基因检测的PCR检测方法已广泛应用于指导怀疑MRSA 感染的SCAP患者万古霉素个利奈唑胺的使用。

【问题2】对于伴有低氧血症的SCAP患者，初始使用无创机械通气或经鼻高流量氧疗，可否避免插管或降低病死率？

推荐意见：对于不需要立即插管SCAP的急性低氧血症性呼吸衰竭患者，建议使用经鼻高流量代替标准氧疗（有条件推荐，非常低证据质量）；无创机械通气可能作为持续低氧血症且不需要立即插管患者的一种选择，而不考虑经鼻高流量（有条件推荐，证据质量低）

证据分析：

1.     生理学上，经鼻高流量高浓度氧、呼吸末轻度正压和上气道冲刷作用，可减少呼吸衰竭患者呼吸频率及呼吸做功。基线呼吸做功更明显以及氧合指数＜150mmHg患者中，无创机械通气较经鼻高流量更能减少患者吸气努力。

2.     RCT研究中经鼻高流量较传统氧疗可降低氧合指数＜200mmHg患者插管率；6项RCT研究荟萃分析显示初始无创机械通气可以降低插管率。

3.     无创机械通气和经鼻高流量吸氧对于SCAP患者的优劣尚无确切证据。专家组建议对于呼吸做功无明显增加的以低氧血症为表现患者使用经鼻高流量；呼吸做功明显增加时使用无创机械通气。

4.     无确切证据表明无创机械通气和经鼻高流量较传统氧疗能降低病死率，考虑到避免插管仍具临床意义，故做推荐。

【问题3】对于SCAP的初始治疗，选用大环内酯类还是喹诺酮类药物作为β-内酰胺药物的合并用药，以降低病死率或并发症？

推荐意见：在经验性治疗住院SCAP患者时，建议选用大环内酯类药物（而非喹诺酮类药物）作为β-内酰胺药物的联合用药（有条件推荐，非常低证据质量）

证据分析：

1.     目前没有RCT研究直接比较大环内酯类药和喹诺酮类药物作为β-内酰胺类药物联合治疗SCAP的有效性和安全性。

2.     推荐意见的证据来源于17项观察性研究，综合各项研究结果，使用大环内酯类药物的SCAP患者病死率以及使用有创/无创机械通气比例似乎更低。尽管样本量较大，但存在很大的偏倚风险和结论不一致性。

3.     药物选择需要考虑药物不良反应和耐药性问题。

4.     缺乏“成本-收益”的“头对头”比较。

【问题4】与不使用血清标志物指导下的抗感染治疗相比，血清降钙素原的使用是否可缩短抗感染治疗疗程并改善临床结局？

推荐意见：推荐使用降钙素原（PCT）用于缩短SCAP抗感染治疗疗程（有条件推荐，低证据质量）。使用时必须结合临床评估，且不适用于已经达临床稳定或抗感染治疗时间处于5-7天之间的患者。

1.     目前血清标志指导抗感染疗程的研究集中于CAP，而SCAP的证据非常有限。3项针对ICU脓毒症患者的RCT研究结果，在PCT指导下，可安全缩短抗感染治疗疗程，各研究中纳入的SCAP比例在63.4%-69.1%。

2.     CAP指南推荐抗感染疗程5-7天，RCT研究中的对照组大都难以完全按照指南进行，可能导致“夸大”了PCT的作用。

3.     反应达临床稳定的感染和相关临床指标在指导抗感染疗程方面的地位是决定性的。如果患者已达临床稳定或者抗感染治疗时间达5-7天，生物标志物并不能进一步带来缩短疗程的获益。

4.     PCT指导抗菌药物疗程，应个体化使用，分析具体情况，而非基于人群推荐，并考虑到成本-收益。

【问题5】对于确诊流感的SCAP患者，是否应将奥司他韦加入标准治疗方案中？

推荐意见：对于PCR确诊的流感病毒导致的SCAP患者推荐应用奥司他韦（有条件推荐，低质量证据）；当PCR不可行时，在流感季推荐SCAP患者经验性应用奥司他韦（有条件推荐，非常低质量证据）。

证据分析：

1.     目前没有针对ICU患者的RCT研究，但meta分析显示使用奥司他韦可降低入住ICU的流感病毒肺炎病死率。

2.     由于伦理和众多流感、呼吸道感染指南的推荐意见，对流感病毒肺炎患者进行安慰剂对照的RCT研究几乎不可行，新种类抗病毒药物的有效性有待进一步研究。

【问题6】与不使用糖皮质激素的患者相比，应用糖皮质激素能否使某些特定SCAP患者获益？

推荐意见：对于伴有休克的SCAP患者，推荐使用激素（有条件推荐，低质量证据）。病毒导致的SCAP（如流感、SARS、MERS）、未控制的糖尿病以及因其他需要而使用激素患者不在推荐范围内。

证据分析：

1.     至2022年“最大规模”RCT研究显示，应用甲基强的松龙未降低SCAP患者60天病死率，但结合其他共计6项RCT研究进行meta分析后，结果显示应用糖皮质激素可降低SCAP患者病死率、休克发生率、降低有创机械通气比例、缩短住院时间等。

2.     RCT研究显示糖皮质激素治疗使SCAP且CRP＞150mg/L患者病死率降低5%（但无统计学差异），可降低晚期治疗失败和机械通气比例。

3.     尽管结果显示疗效，但证据质量低，偏倚风险很高。

【问题7】应用耐药菌预测性评分，是否可指导更合适的抗感染药物使用并改善患者结局？

推荐意见：建议在流行病学、既往定植情况基础上，综合特定的危险因素指导耐药病原体识别和经验性抗感染治疗决策（有条件推荐，中等证据质量）

证据分析：

1.     目前耐药菌预测模型中主要耐药性危险因素大致分为四类：1）医疗机构获取；2）持续定植（例如免疫抑制、慢性肺疾病、或曾经有过耐药菌感染或定植史）；3）抗菌药物选择性压力；4）宿主生理因素改变（例如神经系统损伤、胃酸抑制等）。

2.     绝大多数研究集中在预测模型（评分）的建立，部分研究进行了敏感性/特异性验证，结果显示其具有较高的敏感性、阴性预测值（＞90%），但特异性相对低。

3.     目前仅2项前瞻性研究评估了耐药预测性评干预临床决策的实际价值：1项队列研究显示完全基于耐药性评分的抗菌药物方案中不适宜药物的比例低于临床决策方案。前后对照研究显示，耐药性评分辅助的临床决策系统，能够降低广谱抗菌药物使用率，但对患者病死率、住院时间和花费无明显影响。

【问题8】与标准的SCAP治疗相比，危险因素指导下的抗感染治疗方案，能否改善有误吸危险风险的SCAP患者临床预后？

推荐意见：对于有误吸危险因素的SCAP患者，建议使用标准的SCAP治疗方案而不用特意针对厌氧菌选用药物（未进行分级，良好的实践共识）。

证据分析：

1.     SCAP标准的经验性治疗方案药物（β-内酰胺类/酶抑制剂复合物、莫西沙星、碳青霉烯类），基本都涵盖抗厌氧菌作用。

2.     目前尚无在SCAP患者比较标准经验性治疗和加用抗厌氧菌作用药物临床疗效比较。从轻-中度CAP和不同严重程度吸入性肺炎的研究结果看，无证据表明CAP的标准治疗方案比针对厌氧菌治疗方案疗效差。

笔者对于欧洲2023年重症社区获得性肺炎管理指南的理解：

这与其说是一部精短的“指南”，还不如说是一部“专家共识”更好。这部指南是为了应对新技术快速发展的指导临床实践需求，是对现有指南的补充，但其中大部分问题尚难以获得高质量研究证据回答。许多指导意见是在“有条件下”的推荐、“证据等级很低”，因此，读者阅读指南时需要仔细思考，并结合自己的临床实践批判性接受。

分子诊断技术的推荐意见目前仅限于多重PCR技术，使用前提是我们的临床经验性治疗必须是规范的。目前研究证据多为与传统病原检测方法病原检出率的比较以及抗菌药物更改带来的推测性的临床获益。因此对于SCAP尚不常规推荐应用。我国下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识近日在《中华结核和呼吸杂志》发表，可作为分子诊断技术在SCAP患者中应用方式的补充。

SCAP的经验性治疗方案推荐意见仍是基于各国的流行病学数据。该指南中推荐大环内酯类药物而非喹诺酮类药物作为β-内酰胺类药物的联合用药。这一点与我国2016版CAP指南中入住ICU的无基础疾病青壮年患者推荐意见一致。细微差别是，我国指南中对于有入住ICU有基础疾病或老年患者的联合用药二者均有推荐。目前两种药物作为联合用药治疗SCAP的比较性研究证据质量较低，结果应谨慎对待。更重要的是，经验性治疗药物选择还需要考虑病原倾向性、耐药菌感染危险因素、铜绿假单胞菌感染危险因素、药物不良反应等综合因素。

神经氨酸酶抑制剂的推荐意见在众多流感管理指南中有较详细的论述，该推荐意见重申了目前证据的局限性，提出了对新型抗病毒药物以及抗病毒药物联合治疗流感病毒导致SCAP的真实世界研究需求。

糖皮质激素治疗SCAP是长期讨论话题，目前不乏显示糖皮质激素治疗有效的研究。包括新《英格兰医学杂志》2023年3月最新发表的RCT研究，该研究纳入了800例入住ICU的SCAP患者（除外流感、基线有脓毒症休克等患者），干预组起始应用氢化可的松200mg/天 4-8天，而后逐渐减量，总疗程达8-14天。研究结果显示干预组较安慰剂组的病死率（6.2% vs 11.9%，P=0.006）和插管率更低（18.0% vs 25%）。但是，糖皮质激素的应用人群范围，激素种类、治疗剂量、疗程等更核心问题在各研究中差异明显。本指南亦未回答该问题。

与之相对应的，糖皮质激素在治疗脓毒症休克方面有着相对清晰的依据。2018年《新英格兰医学杂志》同期刊发两项糖皮质激素治疗脓毒症休克研究（APROCCHSS、ADRENAL），显示出氢化可的松在降低脓毒症休克患者死亡率、休克缓解时间和机械通气时间方面的作用。因此，关于糖皮质激素治疗SCAP的推荐十分谨慎，本指南将其局限于脓毒症休克（即反应了高炎症反应）患者。我国2016版CAP指南对糖皮质激素的适用范围进一步限制在了液体复苏或血管活性药物不能纠正的脓毒症休克患者。这一点与拯救脓毒症运动：拯救脓毒症和脓毒症休克指南保持一致。

在耐药性预测评分方面，需要注意预测性评分高敏感性、低特异性、高阴性预测值的特点，意味着无危险因素的患者耐药菌的可能性很低，满足预测评分高危标准的患者是否要覆盖耐药菌需要进一步分析。指南所列前瞻性研究中，耐药性预测评分指导下的肺炎抗菌药物降级较临床决策造成的治疗不足比例更低。需要注意的是由于CAP、HAP、VAP的耐药菌比例差异非常大，耐药菌预测性评分在各类疾病中的作用程度和对临床决策、患者预后的实际影响目前研究尚需进一步研究。

周飞 曹彬

2023.4.17

中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院