王业明，曹彬*
中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸医学中心；中国医学科学院呼吸病学研究院
*通讯作者
突发公共卫生事件下开展临床试验本身就面领诸多困难，尤其是需要与疫情抢时间，在暴发窗口期完成新药的效力验证，最为关键的就是快！这样的临床试验结果将为后续该传染病再次暴发或者大流行提供重要的参考价值。
VV116是我国首个国产靶向新冠病毒RdRp的小分子药物抑制剂。在2022年3至5月的上海疫情期间，研究者快速设计并开展了一项头对头的非劣效性临床试验（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前该药物临床试验结果通过同行评议，于北京时间12月29日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。该研究首次报道了omicron流行情况下使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，可以为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。
为更好理解研究初衷和临床试验设计，有必要先梳理一下当时临床试验的背景。首先，一系列高质量临床研究相继证明：小分子抗病毒药物molnupiravir（莫努匹韦；发病5天内）、Paxlovid（发病5天内）和瑞德西韦（发病7天内）早期使用，可减少具有高危因素人群重症和死亡事件发生。这些临床试验主要集中在2020~2021期间，主要流行delta毒株，而且大多数受试者未接种新冠疫苗。
但在VV116研究设计时，有几个重要因素需要考虑：（1）上海的流行毒株为omicron BA.2，致病力较delta下降；（2）我国上海地区大部分人群完成了疫苗接种；（3）Paxlovid已经被我国CDE批准并被纳入卫健委诊疗方案，成为具有高危因素人群标准抗病毒药物。研究团队设计了多中心随机对照非劣效的临床试验，旨在评估VV116 vs. 对照药物（辉瑞Paxlovid）对轻型和普通型具有高危因素的新冠肺炎患者的疗效。
初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计（因为双盲需要进行药品准备）。从试验过程文件，我们可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现omicron致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。也就是说，研究团队并非直接以症状改善时间作为临床终点，进行非劣临床试验设计，而是原计划以临床转重作为终点开展的非劣设计。奈何omicron致病性下降导致该终点无法实现，研究团队被迫选择症状改善作为终点。
最终VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者。人口学信息和基线情况结果表明仅有23.4%未接种新冠疫苗；92.1%属于轻型。主要终点（临床症状恢复时间）结果表明，VV116 组中位症状恢复时间为4 天，Paxlovid组症状恢复时间为5天（风险比 1.17；95%置信区间，1.02~1.36）。众所周知，抗病毒药物距离发病的使用时间，是影响药物效果的关键因素。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。按照年龄、疫苗、疾病严重程度、发病时间等因素进行亚组分析，结果均与全分析集（FAS）结果保持一致，即VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。病毒学结果是评估抗病毒药物十分重要的次要临床终点。在新冠病毒（鼻咽拭子）转阴方面，两组也保持了相当的水平。
在安全性方面，VV116与Paxlovid也表现出类似良好的安全性，甚至在某些不良反应发生率方面低于Paxlovid，尤其是味觉障碍。Paxlovid是奈玛特韦（3CL抑制剂）和利托那韦（用于提高血药浓度）的复合制剂，其中利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用（可具体参考说明书或使用说明）。对部分无法停用基础用药的患者十分不便。因此，在安全性和用药方便性方面，VV116可能更为良好。
从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证，是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化，相应的临床症状也出现了不同程度改变。美国FDA在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点，这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解，未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。近期日本盐野义制药公司的抗新冠病毒新药ensitrelvir在日本获批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享临床试验结果也表明，倘若采用FDA公布的14项症状作为主要终点进行评估将不能获得阳性结果。而采用5项核心症状抗病毒药物可以缩短病程约1天左右，而且针对每一项症状评分也获得相同的获益。因此，不断变化的外部环境不仅是VV116研究团队需要面临的，对其他新药临床试验团队也是一个重大考验。
最后，在面对疫情重大压力下，仍坚持高标准开展新药临床试验的困难可想而知，我们向所有在疫情期间开展严谨科学研究的团队和受试者及家属表示敬意，感谢他们为新冠患者诊疗进步所做的努力，不断积累可靠循证依据，保障患者的临床获益。
