吕晨 洪礼喆 申旭辉 韦城 王泽怡 报道
2022年12月16日上午8时，第二届呼吸感染免疫论坛与2022年第五届华夏临床微生物学学术年会暨第十一届京港感染论坛在云端同期盛大召开。
本次论坛共分为4个部分：
Section A
会议伊始，中日友好医院曹彬教授开场并致辞。曹彬教授对与会的专家和同道表示了热烈的欢迎，对多年来支持和帮助京港感染论坛的专家和同道们表示诚挚的谢意，并在这个特殊时期，向各位虽然身体不适但依然前来汇报的教授们，表达由衷的敬意，并表示未来将一直坚守初心，让京港感染论坛为大家提供更宽广的平台和更好的服务。
第一位讲者是来自清华大学的张敬仁教授，他为我们带来了血流感染疫苗的保护机制与评价。肺炎链球菌是儿童和老人体内常见的病原体，是上呼吸道定植的条件致病菌，引起的相关疾病除了肺炎外，还有侵袭性疾病IPD（如血流感染、脑膜炎）。肺炎链球菌带有荚膜，荚膜对于该菌的血流生存有着重要的作用。目前的荚膜多糖疫苗的已知作用机制，包括诱导抗体，激活补体或者巨噬细胞。而结合疫苗PCV13诱导的血流中肺炎链球菌的清除，并不是通过肝脏中的Kupffer细胞，而是通过肝窦血管内皮细胞，可见，PCV13使肝窦血管内皮细胞获得了抓捕血流病原体的能力。随后张教授团队通过质谱技术明确了内皮细胞抓取细菌的唯一受体，并这项研究的背景下，对比了结合疫苗和多糖疫苗，阐明了两种疫苗介导的两种截然不同的血流清除肺炎链球菌的机制，并希望这项工作能够在未来对疫苗的评价起到标识作用。
下一位讲者是来自中国医学科学院北京协和医学院的王建伟教授，他为我们讲述了新冠病毒与宿主相互作用研究。王教授首先回顾了他们团队在新冠病毒发现与病原确认方面做出的杰出工作，然后为我们详细介绍了新冠病毒的基因组结构以及编码产物。随后阐释了COVID-19患者体内细胞因子的高表达、独特的ISGs表达特征和新冠病毒诱导延迟的干扰素产生。接下来，王教授团队深入研究，发现了新冠病毒编码蛋白抑制SeV介导的天然免疫反应，ORF6抑制IRF3的激活，其C末端发挥重要作用，且抑制STAT1入核而非磷酸化。SARS- COV-2延迟干扰素产生机制包括新冠病毒激活cGAS- STING通路，而这条通路的激活是因为新冠病毒感染诱导细胞融合，细胞融合会促进染色质出核，出核的染色质被cGAS识别。最后，王教授讲述了关于病毒-宿主相互作用的多层面的深层探索，并提出了自己对该领域未来的精彩展望：病毒与宿主相互作用是病毒感染复制机制、致病机制和抗病毒药物研发的基础，有着全景性、动态性、跨尺度、多维度等特点。
接下来为我们奉献精彩内容的讲者是来自厦门大学的夏宁邵教授。夏教授为我们带来的内容是鼻喷新冠疫苗诱导的广谱保护性的免疫学研究。目前现有的新冠病毒变种，严重地削弱了疫苗的有效性，而鼻喷疫苗能解决新冠病毒的免疫逃逸和解剖位置逃逸等问题。相比于口服的腺病毒载体疫苗，以减毒流感病毒为载体的鼻喷疫苗能覆盖从鼻腔到肺内，这与奥密克戎感染的路径高度重合。在动物实验中，接种两剂该疫苗6个月后，对原种病毒的免疫力依然与对beta变种病毒的免疫力相当，并且在呼吸道检测到了强劲的细胞免疫。该疫苗I期和II期临床试验的结果展现了良好的安全性和有效性，实验组总体不良反应率比起其他已上市新冠疫苗更低，且绝大部分不良反应都为轻度症状。基于前期临床试验的结果，夏教授团队开展了一项海外三期临床试验，验证鼻喷疫苗的有效性和安全性，这是全世界第一项黏膜免疫新冠疫苗随机双盲对照保护效力临床试验。这次临床试验结果证明，鼻喷苗在不同的人群中都有较好的安全性以及有效性。最后，讲者谈到了对鼻喷苗的作用机制研究，根据动物实验和临床试验的结果，发现鼻喷苗主要诱导局部的T细胞免疫、部分的抗体应答、固有免疫等。
作为A部分的最后一名讲者，NEJM医学前沿副主编赵剑飞博士为我们带来的内容主题是：《新英格兰医学杂志》青睐的基础研究。新英格兰主要发表临床研究，但是也会发表一部分含有人类数据的基础研究。赵博士首先向我们展示了新英格兰杂志每年发表的论文分类，以及每一类文章所占据的比例。之后向我们说明，论文投稿后新英格兰的编辑们一般会对这些论文有着什么样的反应，会做出什么样的后续选择。讲者通过列举大量的例子，表明了新英格兰最感兴趣的基础研究类型是对疾病机制的研究、对崭新诊断技术的研究、一些新的治疗方法研究等，并详细讲述了一些论文被拒稿的实例，细致分析了其中的原因。对新英格兰医学杂志的编辑是否将论文送审来说，论文的重要性和创新性是最重要的。而该杂志与Nature或者Science杂志最大的不同之处是，特别需要作者仔细地去收集临床数据和资料，但不需要作者将机制研究得非常透彻。
Section B
接着，会议进入第二部分，本部分的精彩分享由来自弗吉尼亚大学的孙杰教授、中南大学的吕奔教授、重庆医科大学曹炬教授及首都医科大学朝阳医院黄克武教授带来。
孙杰教授带来的是针对新冠患者同时抑制高血糖及过度炎症反应的研究新进展。适度炎症反应有利于机体战胜病原体，而抑制免疫过度活化是治疗重症新冠的重要思路。在众多降糖药中，MSDC-0602K是第二代噻唑烷二酮类新药，可以增加胰岛素敏感性，比起上一代有较少的副作用。小鼠实验研究结果表明，MSDC可以降低IAV及SARS-CoV-2宿主炎症因子表达，降低小鼠死亡率。通过单细胞测序分析进一步发现，该药的主要靶点是肺泡巨噬细胞，而非单核巨噬细胞。机制上，该药通过抑制线粒体丙酮酸转运蛋白活性，从而抑制丙酮酸转运入线粒体，影响线粒体能量代谢，最终降低促炎基因表达。该药可以降低饮食诱导性肥胖或高血糖小鼠的血糖及新冠病毒带来的肺部炎症，促进二型肺泡上皮细胞增殖修复，降低病死率。并且和抗病毒治疗连用，具有协同效应。该药有较大转化价值，适用于有代谢性基础疾病的新冠患者，有望实现调整血糖及抗击新冠的双重功效
接下来曹炬教授带来的是真菌性脓毒症方面机制研究的新进展。脓毒症是一个重要的全球性健康问题，主要是由于细菌、真菌等病原微生物侵入机体引起宿主对感染反应失调导致危及生命的多器官功能障碍综合征。真菌性脓毒症死亡率高达40-50%，主要靶器官是肾脏，念珠菌是最常见的致病菌之一。COVID-19新冠大流行期间，真菌性脓毒症的发病率升高近五倍，日渐成为令人担忧的问题。曹教授团队最新研究发现，动物真菌脓毒症模型中，颗粒蛋白前体在各个脏器高表达，基因敲除小鼠的生存率提高，并且肾脏真菌载量降低，说明颗粒蛋白前体促进体内真菌脓毒症的发生发展。进一步研究发现，颗粒蛋白前体通过抑制巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬杀伤活性等机制发挥作用，通过正向增强肾脏炎症反应和负调控抗真菌免疫的双重效应促进疾病进展。最后曹教授对这一研究成果的临床转化价值进行探讨，颗粒蛋白前体有望成为新分子标志物及新干预靶点。
下一位讲者吕奔教授为大家介绍团队脓毒症研究的新进展。吕奔教授及团队近十年专注于脓毒症、多脏器衰竭领域，发现了PKR-IFN通过HMGB1促进多脏器衰竭;HMGB1结合LPS后通过Casp11促进MODS；HMGB1-Casp11通过诱发DIC促进多脏器衰竭；RIPK3介导高温引起的死亡。通过Casp11及GSDMD敲除小鼠模型，诱发脓毒症后检测相关指标，证明了Casp11在脓毒症DIC中的作用。此外，团队还建立了特色的HMGB1-Casp11途径抑制剂的高通量筛选平台。在临床研究方面，还开展了基于国际多中心大型数据系统的脓毒症治疗相关真实世界研究，探讨肝素在脓毒症中的疗效，相关RCT研究已经启动。
最后，黄克武教授讲解了哮喘管理的新选择。在我国，哮喘患病人群基数大，越有4570万患者，半数以上控制理想。而哮喘控制不住，会导致肺功能恶化，增加疾病负担、频繁急性发作影响生活质量，因此，需要新的干预措施实现疾病的长期稳定缓解。哮喘急性发作与炎症控制水平密切相关，患者体内多种炎症因子和哮喘急性发作有关，因此，炎症控制是减少急性发作的重要部分。优化阶梯治疗路径方案、选择更适宜的药物组合是有力武器。恩明润、恩卓润采用ICS糠酸莫米松、超级LABA茚达特罗、超级LAMA格隆溴铵的最佳组合，可改善肺功能，减少急性发作，提升患者生活质量，优化装置，给药方式更便捷，助力哮喘患者实现全周期管理。
Section C
本次论坛的Section C邀请了清华大学医学院的祁海教授、陆军军医大学全军免疫学研究所的吴玉章教授、中国科学院生物物理研究所的侯百东教授进行展示分享。
祁海教授分享的报告主题是 Germinal center selection and long-lived humoral immunity。祁海教授讲到针对不同抗原的特异性人体血清抗体的持续时间各有不同，如针对麻疹病毒的抗体保护可持续上千年，从而可以达到终身免疫的效果；而SARS-CoV-2的抗体保护只能持续不到半年，因此寻找能够长期存在的抗体至关重要。然后祁海教授结合自己实验室的研究讲述生发中心产生浆细胞(plasma cells, PCs)和记忆B细胞的过程，介绍浆细胞产生抗体的影响因素以及实验室最新研究进展。最后祁海教授总结自己实验室目前发现的三种能产生长期抗体保护的浆细胞（Long-lived plasma cells, LLPCs）种类：EpCAMhiCXCR3-IgG+ PCs, EpCAMhiCXCR3-IgM+ PCs, Ly6AhiTigit-IgA+ PCs。
接下来吴玉章教授分享的报告主题是 Human Immunity Atlas。吴玉章教授讲到免疫学是当代生物学前沿学科，是医学的领头学科。免疫学主要分为基础免疫学，临床免疫学和生物高技术；这些学科对人类健康做出极大贡献。随后吴玉章教授提到了免疫治疗的4大进展和7大挑战。4大进展包括：Check-point抗体治疗、CAR-T疗法、治疗性疫苗、ISABR（Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy）;7大挑战包括：Heterologous immunity, Contraction of TCR repertoire, Differences among individual TCR repertoire, Pathological epitopes, Antigen load and heterologous immunity, Vaccine gone wrong, Different immunity in different stage。然后吴玉章教授总结了当前现代生物医学遇到的瓶颈问题。最后吴玉章教授介绍了由我们中国科学家发起的科技计划：Human Immunity Atlas(HIA)，并鼓励大家积极参与进来，为免疫学的发展添砖加瓦。
接下来侯百东教授分享的报告主题是 Epigenetic memory contributes to the enhanced innate immune response in anti-viral memory B cells。侯百东教授首先介绍了免疫记忆的概念与基因的作用。然后侯百东教授结合实验室发现提出记忆B细胞的染色质结构发生了变化（染色质开放），这一改变帮助记忆B细胞产生更快的反应，这表明表观遗传学在免疫记忆的形成中起到了作用。同时，记忆B细胞的染色质结构开放也帮助记忆B细胞为下一阶段的免疫反应做准备。随后侯百东教授介绍了记忆B细胞染色质结构改变与关键的转录因子之间的关系。关键转录因子帮助记忆B细胞维持染色质的结构改变，表观遗传学的调控促使了关键转录因子的转录，如T-bet。侯百东教授指出T-bet是抗病毒记忆B细胞形成的独特需求。最后侯百东教授总结了记忆B细胞的两种免疫记忆，以及T-bet转录因子的重要性。
Section D
来自清华大学的胡小玉教授精彩讲述了肺泡巨噬细胞介导炎症反应的代谢调控机制，由于Leptin R（瘦素受体）在肺泡巨噬细胞中特异性表达，胡教授团队利用Lepr髓系特异性敲除小鼠进行探索，这一条件性敲除小鼠体重正常，因而避免了全身能量代谢异常对免疫功能的影响。随后在肺炎链球菌感染和脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，敲除小鼠产生了更强的肺部炎症反应，在增加小鼠对肺炎链球菌的抵抗力的同时，也引发了更强的肺组织损伤。因此Lepr信号控制了肺部炎症反应的强度，使得机体炎症反应在能够抵抗病原体入侵的同时限制对自身的损伤。进一步探索揭示，Lepr信号对肺泡巨噬细胞代谢的调节是通过钙离子内流依赖的AMPK激活实现的。缺失了Lepr信号的AM在感染条件下不能很好地维持AMPK激活，引起代谢失衡，进而导致细胞质膜通透性增加，并释放出更多的白介素-1α，募集更多的中性粒细胞，增加了对肺炎链球菌的杀菌作用和炎症反应。这些结果揭示出Lepr信号是一种肺部特异的天然免疫应答检查点，该研究将有助于对肺部感染炎症调节的认识和开发更具针对性的疗法。
来自陆军军医大学的王军平教授带来在抗微生物多肽（AMP）方面的一些原创性研究，由于AMP在对抗微生物过程中通过多个环节、点对面的抵抗细菌和病毒等微生物，由一些抗生素药物难以替代的优势，因此王教授团队主要聚焦于人α-防御素5（HD-5），期待通过对防御素的结构重新设计，弥补目前HD-5存在的对作用环境要求和成本过高的劣势。通过一些点位的突变，包括21号氨基酸位将谷氨酸突变为精氨酸等，有效提高了HD-5抗菌能力，在；通过构建纳米颗粒包裹突变体多肽，提高局部浓度从而提高抗菌能力，达到口服药物完成肠道内抗菌作用；通过进一步简化HD-5结构，构建了线性的HD-5，降低合成成本。在抗病毒方面，特别是对抗新冠病毒方面，HD5可以结合ACE2，并削弱了随后的SARS-CoV-2的募集。体外实验进一步证明了HD5对SARS-CoV-2与肠上皮细胞结合的显著剂量依赖性预防作用，这也可能为解释新冠患者的胃肠道症状远弱于肺部症状，可能为预防和治疗SARS-CoV-2感染提供了新的思路。
最后一位是来自北京生命科学研究所的汤楠教授，汤教授讲述了课题组在感染后肺泡再生的一些研究成果。汤教授团队曾揭示Rho GTP酶家族成员Cdc42是AT2细胞细胞骨架重建的关键调控蛋白，通过Cdc42基因敲除小鼠揭示：Cdc42缺失的AT2细胞在肺切除后以及未处理的高龄小鼠中无法分化成AT1细胞，从而无法再生新的肺泡，呈现肺泡再生障碍。在长期观察后，发现这些肺泡再生障碍的小鼠表现出不断进行的肺纤维化改变，在纤维化表现和基因表达改变上与临床疾病特发性肺纤维化（IPF）高度类似，提示IPF病人存在AT1细胞再生障碍。并且AMPK信号通路和ATP产生减少在其中扮演重要作用，通过促进ATP产生能够很好的促进AT1细胞再生，为损伤后的肺功能恢复和肺纤维化消退提供了新的科学见解。
