通信作者：Dr Vikas Goyal, Department of Respiratory and Sleep Medicine, Lady Cilento Children’s Hospital, South Brisbane, QLD 4101, Australia drvikasgoyal@gmail.com
尽管支气管扩张症（下称「支扩」）在儿童和成人中的重要性逐渐被人们认识到，相关的研究依然不足。支扩急性加重尚无公认定义，一般认为急性加重的表现包括咳嗽频率增加、痰量增加、痰质变粘。对于儿童，支扩急性加重会加重家长的焦虑，影响生活质量，严重的急性加重（需要住院治疗）可能会影响儿童的远期肺功能。几乎没有随机对照试验针对如何最好的治疗支扩急性加重，已有的研究主要是小样本研究，且常常不包括儿童。在澳大利亚/新西兰支扩治疗指南中，阿莫西林克拉维酸被推荐为儿童非严重性支气管扩张急性加重（非严重急性加重被定义为咳嗽频率提高、咳痰性状或痰量改变连续至少 3 天，不伴有呼吸窘迫、低氧血症（SpO2＜90% 或住院治疗。）的一线经验性治疗。但是，该药物需要每日使用多次，且可能会引起胃肠道症状，在欠发达社区，可能因没有做到足量给药而延缓儿童病情恢复。由于阿奇霉素具有一天只需口服一次的便利性，医生也常予阿奇霉素治疗。目前尚无随机对照试验对比这两种药物对于儿童支气管扩张急性加重的疗效，该研究假设，阿奇霉素在缓解儿童支气管扩张急性加重方面疗效不劣于阿莫西林克拉维酸。
该研究采取平行、双模拟剂、双盲、非劣效设计（非劣效比例设置为 20%），盲法采用置换随机区组法，并使用了随机隐藏。研究者从 2012 年 4 月至 2016 年 8 月于三所澳大利亚及一所新西兰的医院纳入患者。该研究纳入 1-19 岁影像学检查（HRCT，过去五年内检查）证实的非囊性纤维化支扩患者，这些患者需有呼吸专科医师定期随访，并在过去 18 个月内至少有两次急性加重。以下患者被排除：过去 8 周内发生严重的急性加重患者（呼吸窘迫、低氧血症 SpO2＜90% 或住院治疗）；囊性纤维化或肝功能异常患者；β-内酰胺类或大环内脂类抗生素过敏患者；4 月内诊断铜绿假单胞菌感染或既往/现症非结核分支杆菌感染的患者；3 周内已接受短期β-内酰胺类或大环内脂类抗生素治疗的患者；正在接受抗肿瘤治疗的患者。服用长程（＞4 周）抗生素控制支扩加重的患者未被排除，但需停用长程抗生素，而使用本研究用药。
患者被随机分到口服阿莫西林克拉维酸组（阿莫西林克拉维酸 22.5 mg/kg, 一日两次+与另一组剂量对应的阿奇霉素模拟剂）和口服阿奇霉素组（阿奇霉素 5 mg/kg，一日一次+与另一组剂量对应的阿莫西林克拉维酸模拟剂），两组的疗程均为 21 天。21 天后症状仍未缓解的患者均给予阿莫西林克拉维酸治疗（常规治疗）。患者被随访 6 个月或随访至治疗缓解后出现下一次急性加重。
该研究的主要结局：21 天内急性加重缓解的患者比例。脱落或接受了额外抗生素治疗的患者被定义为未缓解。次要临床结局包括：急性加重持续时间、本次急性加重到下次急性加重的间隔时间、肺功能（FEV1% 预计值）、不良事件。次要实验室指标结局包括：外周血白细胞计数、CRP、治疗前后鼻咽拭子病原学结果（包括耐药性）。（由于部分患者没有静脉针或未进行治疗后鼻咽拭子采样，上述实验室指标结果仅部分患者有。）
该研究者筛选了 604 例患者，最终纳入了 236 例。其中 179 例患者发生了急性加重并被随机分配到了不同的治疗组，97 例被分配到了阿莫西林克拉维酸组，82 例被分配到了阿奇霉素组（图 1）
对于符合方案人群（per-protocol population）：阿莫西林克拉维酸组有 73 名（83.9%，共 87 人符合方案）患者在 21 天内症状缓解，阿奇霉素组有 61 名（83.6%，共 73 人符合方案），危险差为-0.3%(95%CI:–11.8-11.1), 符合预先设置的非劣效比例（20%）；对于意向性人群（intention-to-treat population）的敏感性分析发现，阿莫西林克拉维酸组有 75 人（77.3%，共 97 人）21 天内缓解，阿奇霉素组有 63 人（63.8%，共 82 人）21 天内缓解，危险差为-0.5%(95%CI:–12.9-11.9).
图 1. 入组流程
图 2. 阿莫西林克拉维酸组和阿奇霉素组的急性加重缓解风险比较
不论在符合方案分析还是意向性分析中，阿莫西林克拉维酸组的中位缓解时间均比阿奇霉素组短 4 天。但是，两组的临床缓解率在非劣效性分析中无差异（图 2），两组本次加重到下次加重的间隔时间相似（图 3）。两组在炎性指标，FEV1% 预计值、咳嗽相关生活质量评分方面未见显著差异（图 3、4）。阿奇霉素组 82 名儿童中有 17 名（21%）出现试验药物相关不良事件，而阿莫西林-克拉维酸组 97 名患者中有 23 名（24%）（相对危险度 0.9，95%CI:0.5—1.5）（图 5）：
图 3. 阿莫西林克拉维酸组和阿奇霉素组达缓解时间和再次加重时间比较
图 4. 阿莫西林克拉维酸组和阿奇霉素组炎性指标、肺功能及生活质量评分比较
在 113 名提供了治疗前后（配对）的鼻咽拭子的患者中，55 名患者的标本培养出了 74 株细菌（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌）。用药前，两组的细菌种类，包括阿莫西林克拉维酸耐药性是一致的。治疗结束后，带病原体的患者数量减半，同时，全部治疗前的肺炎链球菌患者治疗后的鼻咽拭子未培养出细菌。在 147 名提供了治疗前鼻咽拭子的患者中，70 名患者的标本检出了病毒，37 名在阿莫西林克拉维酸组，33 名在阿奇霉素组。
图 5. 阿莫西林克拉维酸组和阿奇霉素组不良事件
该研究认为：
在治疗非严重支扩患儿的急性加重期时，21 天阿奇霉素治疗不劣于 21 天阿莫西林克拉维酸治疗。在部分患者人群（例如，青霉素过敏或可能具有较差依从性的患者）中，阿奇霉素为治疗支扩急性加重提供了另一种选择，但必须与治疗失败的风险（在 20% 的范围内）、更长的急性加重持续时间和诱导大环内酯耐药性的风险相权衡。
供稿者：商潋翰
