静脉-静脉体外膜式氧合（ECMO）对重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的疗效仍有争议。在一项国际性临床试验中，纳入了极重度 ARDS（根据以下三项标准之一：动脉血氧分压 [PaO2] 与吸入氧浓度 [FiO2] 的比值<50 mmHg 持续超过 3 小时；PaO2:FiO2<80 mmHg 持续超过 6 小时；或动脉血 PH<7.25 且 PaCO2 至少为 60 mmHg 持续超过 6 小时）的患者随机分组，一组立即接受静脉-静脉 ECMO（ECMO 组）治疗，另外一组继续接受常规治疗（对照组）。在分组后，依据医生决定对照组患者可切换到 ECMO 组。主要终点为 60 天病死率。
研究结果显示：60 天时，ECMO 组 124 例患者中的 44 例（35%）和对照组 125 例患者中的 57 例（46%）死亡（相对危险度，0.76；95%CI，0.55～1.04；P = 0.09）。对照组的 35 例患者（28%）在分组后平均 6.5 ± 9.7 天接受了 ECMO 治疗，其中 20 例患者（57%）死亡。与对照组相比，在 ECMO 组中，导致输血的出血事件较多（46% 的患者 vs 28% 的患者；绝对危险度差异，18%；95% CI，6～30）、重度血小板减少病例较多（27% vs. 16%；绝对危险度差异，11%；95% CI，0～21）、缺血性卒中病例较少（0 例患者 vs. 5%；绝对危险度差异，－5%；95% CI，－10～－2），除此之外两组的并发症发生率无显著差异。
研究结论认为：与常规机械通气策略（包括使用 ECMO 作为挽救性治疗）相比，ECMO 未显著降低极重度 ARDS 患者的 60 天病死率（该研究由临床研发部 [Direction de la Recherche Clinique et du Développement] 和法国卫生部资助；EOLIA 在 ClinicalTrials.gov 注册号为 NCT01470703）。
【简评】：
ECMO 成为治疗极重度 ARDS 的重要手段，与早期两项研究密切相关。2009 年 JAMA 杂志发表的 ECMO 治疗重症新型 H1N1 感染患者的前瞻性观察性研究（JAMA. 2009 Nov 4;302(17):1888-95），201 例感染或疑似 H1N1 感染患者中，1/3（61 例）患者接受了 ECMO 治疗，病死率仅为 21%。 由于该研究仅为观察性而非确证性研究，同年 Lancet 发表了一篇 ECMO 治疗重度 ARDS 的 RCT（Lancet. 2009 Oct 17;374(9698):1351-63），结果显示与对照组 6 个月生存率 47% (41/87) 相比，ECMO 治疗组 6 个月的生存率达 63% (57/90)， (相对危险度 0·69; 95% CI 0·05–0·97, p = 0.03)。但该研究两组患者未接受精确标准化的常规治疗，且随机到 ECMO 组中的患者仅有 75% 的患者真正接受了 ECMO 治疗。因此，Alain Combes 等从 2012 年底开始了为期 6 年的国际多中心临床研究。但结果令人惋惜，与常规机械通气策略（包括使用 ECMO 作为挽救性治疗）相比，ECMO 未显著降低极重度 ARDS 患者的 60 天病死率，该研究第 4 次中期分析发现因已达到终止三角的下限，Data and Safety Monitoring Board（DSMB，数据与安全监督委员会）决定提前结束了本研究！
新英格兰医学杂志主编 Jeffrey M. Drazen 为本研究撰写述评（David Harrington, and Jeffrey M. Drazen. Learning from a Trial Stopped by a Data and Safety Monitoring Board. N Engl J Med. 2018; 378(21): 2031-2032. doi: 10.1056/NEJMe1805123.），从字里行间可以体会到他的惋惜之情。他指出开展临床试验的目的是为了明确一项干预措施是否对患者有利。小样本量的临床研究结果并不能盖棺定论，得出的结论类似轮盘赌博。大样本的临床研究得出的结论更为准确，然后面临着更多的干预组受试者存在更高干预措施相关不良反应风险。因此，在多次中期分析显示干预措施无效的情况下，DSMB 面临是否停止临床试验的艰难境地。
本研究的 DSMB 同样遇到这样的问题，该委员会声称根据相应指南停止该试验。但从该研究的附件材料中，可以看出中期分析结果刚刚达到的无效边缘。作者进行对三个次要终点进行分析，均提示 ECMO 可能存在一定的益处。Drazen 强调 DSMB 停止大型临床试验需要考虑该试验的全方面的结果，而不是单纯基于主要研究终点的初步分析结果。该研究提前终止错失了强有力证明 ECMO 对于极重度 ARDS 疗效的良机。
来自波士顿麻省总医院 Hardin CC 教授总结了本研究主要结果（C. Corey Hardin, Kathryn Hibbert. ECMO for Severe ARDS. N Engl J Med. 2018;378(21):2032-2034. doi: 10.1056/NEJMe1802676.），指出虽然该研究提前结束，但是至少可以得出一个结论：极重度 ARDS 患者在其他挽救性治疗支持下，病情没有进一步恶化，并不推荐常规使用 ECMO 治疗 (at least one important conclusion can be drawn — the routine use of ECMO in patients with severe ARDS is not superior to the use of ECMO as a rescue maneuver in patients whose condition has deteriorated further.)
众所周知，高质量的临床研究干预组和对照组都得到高水平的医疗照护，即使在如此情况下，研究人群的总病死率高达 40.6% (44+57/124+125 )。本研究在众多高质量的 ECMO 中心中开展，已经将 ECMO 的治疗作用发挥到极致，然后真实世界的 ECMO 团队水平异质性较大，并发症远比研究中的发生率高。在疗效尚未得到确切证实情况下，大力铺开和推广 ECMO 需要慎重！应该注重提高 ECMO 团队的水平。
文章引自：Combes A, Hajage D, Capellier G et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1965-1975. doi: 10.1056/NEJMoa1800385.
供稿者：王业明
