片警微述评
自4月5日英国向世卫组织（WHO）报告了10例不明原因儿童严重急性肝炎病例以来，短期内病例数激增。至5月10日，欧、美和亚洲的21个国家共报导了450例不明原因儿童严重急性肝炎。由于患儿病情严重，部分患者不得不接受肝移植，也已有多例死亡病例。
截至目前，本次严重急性肝炎的病因仍不明确。病例呈散发，患儿多为1—5岁的既往健康儿童，不同病例间缺乏流行病学关联。由于在部分报道中有超过半数接受核酸检测的患儿在其全血或血浆中检测出腺病毒（HAdV），特别是这其中可分型的HAdV均为胃肠型的F亚属HAdV-41，腺病毒被高度怀疑为此次严重急性肝炎的病原体。然而，对接受肝移植患者的肝组织活检结果却没能够在患儿的肝脏观察到腺病毒感染的证据或明显迹象。这样我们难以接受腺病毒为此次严重急性肝炎的病原体（05-07 问自己：你说，思路是不是走偏了）。随后WHO在其5月10日发布的技术说明（technical note） 中，基于患儿的血液或血浆检测到的腺病毒滴度过低且未在患儿肝组织检测到腺病毒现象推测，此次严重急性肝炎部分患儿的腺病毒感染“更像是一种巧合因素（coincidental factor），而非致病因子”。对此，我们也感觉在可掌握的（至少公开的）信息极为有限的当下下此结论，似乎过于武断了。何不让子弹再飞一会儿呢？
此次不明原因儿童严重急性肝炎集中报导于欧美各国取消和部分取消针对新冠疫情管控措施之时。尽管仅有部分病例合并新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染，且目前也无证据表明二者具有发病关联性。5月13日Petter Brodin和Moshe Arditi发表的“探究SARS-CoV-2超级抗原与此次不明原因儿童严重急性肝炎”的这个呼吁（详见下面的编译），引起了业内的关注。
截止今日我国也没有一例不明原因儿童严重急性肝炎的报导，我国的“动态清零”措施最大限度地保护了我们的儿童免于新冠病毒的感染。这或许间接支持了Brodin 和Arditi的推测？当然，他们的推测还只是一个理论假设，其成立与否尚有待一个证伪的过程。
最后，想转述下朋友所告诉我的：疫情前，这位儿科感染亚专科教授每年都会在临床工作中遇到几例。我解读为“不明原因儿童严重急性肝炎”并非新冠流行所带来的未知疾病，大家不必过于为此焦虑，但也不能掉以轻心，毕竟新冠疫情是我们不曾经历过的。我们坚信，中国、世界最终能够战胜新冠疫情，随着社会社交生活的复常，我们是否也将面临不明原因儿童严重急性肝炎病例的增加？上策可能是在静观世界协助发展中国家抗疫的同时，提前做些准备。譬如，对于那些已知的可引起病毒性肝炎的非“甲、乙、丙、丁、戊” 型肝炎病毒，我们最好及早建立有效的临床监测体系和可靠的实验室病原体检测技术。
近期，英国、欧洲、美国、以色列及日本均有儿童患有不明原因严重急性肝炎的报道。大部分患儿出现胃肠道症状，随后进展为黄疸，有些甚至发展到急性肝衰竭。但是，在这些患者中没有检测到甲至戊型肝炎病毒感染的证据。对于可能的病因，由于迄今为止没有在这些病例中找到共同的环境暴露因素，人们倾向于认为是某种病原体感染所致。英国对这些严重急性肝炎患儿进行的腺病毒检测发现，72%的患儿腺病毒检测阳性，其中18例患者的腺病毒亚型鉴定结果均为腺病毒41F型。41F并非一个少见的亚型，主要对低龄儿童和免疫功能低下的患者产生影响。然而，据我们所知，以前并没有腺病毒41F型导致严重急性肝炎的报道。
在英国，有18%的报告病例中发现了SARS-CoV-2。在英格兰有可用数据的97例病例中，11例(11%)在入院时检测SARS-CoV-2为阳性；另有3例病例在入院前8周内检测呈阳性。预期目前正在开展的血清学调查可能会在更多的患有严重急性肝炎儿童中发现既往曾经感染或者目前正在感染SARS-CoV-2。另据报道，12名以色列患儿者中的11人在最近几个月曾感染COVID-19。
大多数报告的肝炎病例发生于那些因年龄太小而无法接种COVID-19疫苗的患者。若SARS-CoV-2感染可使病毒在胃肠道中滞留，导致病毒蛋白在肠上皮细胞内反复释放，从而刺激、激活免疫。这种反复的免疫激活可能是由SARS-CoV-2刺突蛋白中类似于葡萄球菌肠毒素B的超抗原基序介导的，进而引发广泛的和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞活化被认为是儿童多系统炎症综合征的致病机制。
急性肝炎已经在多系统炎症综合征的患儿中被报道过，但是其他病毒的合并感染并未调查过。作者假设（示意图见文末）：这些近期报道的儿童严重急性肝炎病例为先前感染并一直携带SARS-CoV-2病毒的儿童，再发生胃肠型腺病毒感染，而后出现严重急性肝炎症状。既往的研究显示，小鼠腺病毒感染会使其对之后发生的葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克敏感，继而导致肝衰竭和死亡。这个结果可解释为在葡萄球菌肠毒素B给药之后，腺病毒诱导的1型免疫偏移可导致小鼠过量IFN-γ的生成，并触发IFN-γ介导的肝细胞凋亡。
从目前情况来看，我们建议应对严重急性肝炎患儿检测其粪便中SARS-CoV-2是否持续存在，并分析其T细胞受体的偏移和IFN-γ 上调的情况。而这将为腺病毒-41F型致敏宿主中的SARS-CoV-2 超抗原发病机制提供证据。如果找到了超抗原介导免疫活化的证据，应考虑对严重急性肝炎患儿进行免疫调节治疗。
文献来源：
Brodin P, Arditi M.Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens.Lancet Gastroenterol Hepatol.2022 Published Online May 13, 2022 https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(22)00166-2
