系统性硬化症相关性间质性肺病的影像特征

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系统性硬化症相关性间质性肺病的影像特征

2022年05月11日

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文献来自：Chung JH, Walker CM, Hobbs S. Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. J Vis Exp . 2020 Jun 16;(160).doi: 10.3791/60300.

马志明编译

摘要

系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 的早期诊断对于减小延迟治疗至关重要。然而，SSc-ILD的诊断具有挑战性，因为其主要症状呈非特异性。胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 被认为是诊断和评估SSc-ILD的一种敏感性影像方法。患者暴露于电离辐射可能被认为是一种限制，尽管可以采取方法学步骤来缓和这一点。我们提出了进行HRCT扫描和解释其CT表现的实际性推荐。HRCT上SSc-ILD的主要特征包括非特异性间质性肺炎 (NSIP) 模式伴外周磨玻璃影（GGO）和广泛的牵拉性支气管扩张。尽管SSc-ILD与特发性肺纤维化 (IPF) 有相似之处，但HRCT可用于区分这些表现: SSc-ILD与IPF相比，GGO比例较高，而纤维化程度较轻。在SSc-ILD中常见表现是直径> 10mm的扩张、充满气体的食管，提示食管运动障碍。肺动脉直径大于邻近升主动脉，提示与肺动脉高压并存。由于肺癌风险增加，必须对肺部结节进行监测。HRCT显示的大范围病变 (≥ 20%) 或高纤维化评分提示死亡风险增加。HRCT是SSc-ILD诊断的核心，系列评估有助于监测疾病进展或治疗反应。

引言

系统性硬化症 (SSc) 是一种复杂的异质性自身免疫性疾病。可表现为血管病变、雷诺现象和皮肤及内脏纤维化[1]。SSc分为以下亚型: 局限性皮肤、弥漫性皮肤、硬皮病 (无皮肤受累) 和SSc重叠综合征 [1]。

SSc不呈孟德尔型遗传，但遗传因素似乎影响对该病的易感性。不同种族的发病率有所不同，在有家族史的个体中发病率增加[2-3]。环境危险因素似乎也存在，二氧化硅或有机溶剂高暴露似乎增加了SSc4的发生[4]。SSc的全球患病率约为1/10000[1]。SSc女性患者多于男性，据报道，女性与男性的比例为3:1-8:1，发病率最高的年龄组为45-54岁[5]。

对于SSc患者肺是第二个最常见受累的的内脏器官[6]。SSc主要有两种表现：间质性肺病（ILD）和肺动脉高压[7]。ILD通常为纤维化，发生在大约80%的SSc患者，弥漫性皮肤硬皮病ILD发生率高于局限性病变[1，8]。肺动脉高压可能表现为孤立性肺动脉高压（PAH，在SSc中发生率为13–35%）或由左心室受累/舒张功能障碍或ILD/低氧血症引起的肺动脉高压[7]。SSc-ILD患者与SSc-PAH患者之间抗体谱有所不同。例如，抗Scl-70抗体的存在与SSc-ILD相关[8]，而SSc-PAH患者抗着丝粒抗体阳性率高于无PAH患者[9]。

SSc-ILD的症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛和运动受限。ILD是SSc发病的主要因素[10、11、12]。因此，据报道，SSc ILD患者的年度全因医疗费用高于SSc和无ILD患者：分别为31285-55446美元和18513-23268美元[13]。

SSc-ILD是SSc患者死亡的主要原因，占该组死亡的30-35%[10 , 14]。据报道，SSc-ILD患者的中位生存期为5-8年[10，15]；通过比较，大约SSc患者发作后大于10年的生存总人数为76%[16]。SSc-ILD死亡率的重要预测因素包括年龄、用力肺活量 (FVC) 、肺一氧化碳基线弥散量 (DLCO) 、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 的疾病范围、肺动脉高压的存在和KL-6 抗原水平[17-18]。

早期诊断非常重要，对于进展表型的患者尽量减少延迟治疗，可能会减慢疾病的进展。然而， SSc-ILD的诊断具有挑战性，因为咳嗽、呼吸困难和疲劳的非特异性症状可能被误认为SSc以外的其它疾病，如心脏病和肌肉骨骼受累。 ILDs的诊断评估包括: 临床表现、病史、吸烟状况、肺功能、影像学以及某些情况下的肺活检。SSc-ILD确定诊断需要几项检查，这些检查经常为联合检查时[19]。最常用的评估包括肺功能检查和HRCT[20，21，22，23]。也可以采用其他成像方法，如胸片和防辐射成像 (如磁共振成像 [MRI] 、肺超声)[22]。肺功能检查用于评估ILD的严重程度并监测其病程。然而，单独使用肺功能检查对SSc-ILD诊断的作用有限[24-25]。胸部HRCT被认为是有助于SSc-ILD鉴别诊断的最敏感的无创性方法[19]。基线HRCT表现以及随时间的变化，可用于预测未来肺部疾病的病程以及对治疗的潜在反应[26]。

HRCT辐射暴露有时被认为是常规筛查的限制因素[27-28]；限制切片数量是降低辐射风险的一种可能性方法，也可以通过降低电压或电流来降低扫描剂量[29、30、31]。或者，可以考虑不同的评估方法。例如，MRI似乎对ILD患者的评估和随访有一定的潜力[22]。在一项使用T2加权MRI图像伴呼吸同步的研究中，HRCT作为“金标准”评估同时进行；MRI对ILD的诊断有100%的敏感性和60%的特异性[32]。另一项研究[33]报道了MRI和HRCT在ILD检测和分类方面的相似的一致性。尽管研究结果具有一定前景，但MRI目前仍是一种研究方法，尚未广泛应用于临床。

在这里，我们针对HRCT影像表现的解析提供了一个实用的概述，用于诊断SSc的肺部受累，判断预后，并探索可能改进的影像方法和结果解析的未来研发。本文包括典型病例的HRCT图像。

方法

1. HRCT扫描

1）胸部容积HRCT扫描检查[36]。不需要造影剂[36-37]。

2）获取以下参数如表1[36，37]。

① 从肺尖到肺底进行仰卧吸气扫描(测定容积)。

② 从肺尖下的20mm到肺底进行仰卧呼气扫描 (连续10-2cm间隙)。

③ 从隆突到肺底，获取俯卧吸气选择（连续10-20mm）。

3）每次检查前给病人呼吸指导。吸气扫描时，请说 “深呼吸…… 呼气。再深呼吸…… 呼气。再次深呼吸，屏住呼吸。保持屏住呼吸 ”[37]。

4）在完全吸气时获得吸气扫描[35-36]。

5）使用最薄的准直，最短的旋转时间和最高的音调来确保获得无动态的图像[36]。推荐扫描参数详见表1[37]。

6）为获得最佳的容积扫描质量，需获得具有高空间分辨率重建的薄扫切片 (<2mm) 图像[35-36]。

7）获取后立即复查扫描，如果存在运动伪影或吸气不足，则重复检查[37]。

2. 报告

1）准备一份解释性报告。

2）与患者医护团队共享报告和HRCT图像，并将其添加到患者的病历中。

典型结果

诊断

HRCT上SSc-ILD的主要特征通常包括非特异性间质性肺炎 (NSIP)，伴有外周磨玻璃影（GGO）和广泛的牵拉性支气管扩张 (图1和图2)。GGO病因广泛，往往呈非特异性[40-42]。好发于中心部位或呈外周分布伴胸膜下不受累提示NSIP (图3)。

图1: 系统性硬化症伴细胞型NSIP型。轴位 (A) 、俯卧位 (B) 和冠状位 (C) HRCT图像均显示广泛的外周和基底段为主的GGO，提示为NSIP的典型表现。缺乏牵拉性支气管扩张则提示细胞型NSIP型。

图2: 系统性硬化症伴纤维化的非特异性间质性肺炎类型。轴位位CT图像显示广泛的、以基底段占优势的GGO伴牵拉性支气管扩张。值得注意的是，食管明显扩张，此为典型的硬皮病

图3: 系统性硬化症伴纤维化NSIP型。轴轴状位CT图像 (A和B) 显示广泛的GGO、网状影、结构扭曲和牵拉性支气管扩张。值得注意的是，胸膜下不受累区较明显，此为典型的NSIP，可见于约50% 的病例。

HRCT影像中的ILD典型表现包括网状影伴结构扭曲导致牵拉性支气管扩张/细支气管扩张 (符合NSIP的纤维化形式)。牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张往往是SSc-ILD的主要特征 (图4)[43]。其他发现可能包括蜂窝征 (图5; 更常见于局限性SSc) 、小叶间隔增厚和小叶内线以及微结节[40，44]。蜂窝征是指具有典型的直径较一致 (3-10mm) 且边界清楚的厚壁聚集性囊性气腔[31]。蜂窝征和牵拉性支气管扩张是HRCT常见的UIP主要特征。尽管这种类型最常与特发性肺纤维化 (IPF) 有关，但有时可在SSc-ILD10患者中见到呈进展性表型的典型纤维化ILD[10]。最近，在结缔组织病相关的ILD (包括SSc-ILD) 患者HRCT上表现为UIP类型中发现了一些征象，但在IPF患者中没有被发现。在头尾切面上存在直边征 (例如肺纤维化与肺基底部的分割线呈税利边界，冠状位上显示未沿肺外周边缘呈实质性延伸)，蜂窝征占优势 (或密集) (肺纤维化部分> 70%)。前上叶征 (例如上叶前段的纤维化集聚，上叶其他部分相对减少，并伴随下叶受累) [45]。直边征也与NSIP病理有关[46]，这是SSc-ILD10的主要CT表现[10]。

图4. 系统性硬化症伴大量牵拉性支气管扩张。轴状位 (A) 和冠状位 (B) HRCT图像显示广泛的中、下肺野占优势的牵拉性支气管扩张。虽然这可能被误认为蜂窝征，但囊性区域相互连接，且近胸膜下肺区域不受累，此为典型的支气管扩张。

图5: 系统性硬化症伴纤维化的UIP型。轴状位 (A) 和冠状位 (B) CT图像显示外周和基底段占优势的蜂窝征和牵拉性支气管扩张与典型的肺纤维化UIP型一致。注意食管扩张 (归因于硬皮病) 和 “密集” 的蜂窝征 (提示ILD与结缔组织病相关，而不是与特发性肺纤维化相关)。

充气食管扩张常见于 SSc患者 (图6)[47-49]和SSc- ILD患者[47-48]。食管扩张可能不再有助于区分SSc- ILD和IPF，尽管没有公认的年龄上限，但食管扩张可能更难以说明 65岁以上的患者，因为其食管动力障碍的发病率增加。淋巴结肿大 (通常为是反应性)，其中淋巴结短轴超过10mm，也常见于患者 SSc-ILD[47，50]。肺动脉直径大于邻近升主动脉提示共存肺动脉高压 (图6)，即使在没有纤维化的患者中也是如此[51-53]。实变区提示合并感染、误吸、机化性肺炎、出血或恶性肿瘤。必须监测SSc-ILD患者中的结节影，因为肺癌的风险增加[7]; SSc-ILD患者最常见的原发癌为腺癌[7，54]。

图6: 系统性硬化症伴肺动脉高压和食管扩张。对比增强胸部CT显示肺动脉干明显扩张，其测量值大于邻近升主动脉，提示潜在的肺动脉高压。食管明显扩张，可归因于硬皮病。

SSc-ILD与IPF有许多临床、机制和病理上的相似之处[15，55]。然而，一些影像学特征能够区分这两类ILDs[15，45]。在SSc-ILD中，与IPF相比，GGO比例更大，纤维化的程度更低。在SSc-UIP病例中，70% 以上的纤维化肺组织可观察到蜂窝状结构，即密集旺盛的蜂窝征[56-57]。此外，四角征 (也称为前上叶征) 在SSc-ILD中比在IPF中更为常见; 这是一种炎症和/或局部或不呈比例的纤维化模式，累及双侧上叶前段外侧和下叶后上方[58]。

胸片最初可发现ILD，但不能为可靠的诊断提供足够的对比分辨率。在SSc-ILD患者的胸片中，最常见的表现为基底部为主的网状影[59]。进一步的特征可能见到支气管扩张，肺容积减少和蜂窝状影。与HRCT一样，充气食管扩张可能有助于支持SSc-ILD的诊断[47]。

预后

一些不同的影像学表现显示与SSc-ILD的预后相关。据报道，HRCT显示病变范围至少20% 的患者死亡风险较高 (病变范围高于或低于20% 阈值的患者中，10年生存率分别为43% 和67%)[60]。同样，HRCT的高纤维化评分 (依据于网状影和蜂窝状影的范围) 与死亡率升高相关[61]。食管直径增大与ILD严重程度增加和DLCO降低有关[48]。肺密度和肺动脉直径可能用于预测肺动脉高压的风险[62]。计算机化的定量CT参数也可用于确定患者肺功能下降或死亡的风险。一项研究表明，来自于HRCT量化的ILD范围可以用来预测12个月后FVC的下降率[63]。在另一项研究中，定量胸部CT参数提供了与临床预测模型相一致的死亡风险结果[64]。尽管这些结果具有明显的潜力，但基于影像的生物标志物目前最好在人群水平上考虑，因为其在个体患者中的临床应用尚未确定。

治疗反应

环磷酰胺和麦考酚酸酯可使SSc-ILD患者轻度获益。在具有里程碑意义的肺硬皮病研究I中，与安慰剂相比，环磷酰胺治疗可延缓纤维化进展[65]。最近，与环磷酰胺比较，肺硬皮病研究II报道了麦考酚酸酯与环磷酰胺66相似的疗效和改善的耐受性[66]。基于阳性的SENSCIS®试验结果[67]，尼达尼布成为美国FDA批准的第一种能减缓SSc-ILD患者肺功能下降速度的治疗药物。然而，SSc-ILD患者仍需要改进治疗方案。目前正在研究的治疗方法包括单克隆抗体 (例如利妥昔单抗，阿比珠单抗)，抗纤维化药物 (例如吡非尼酮)，直接凝血酶抑制剂达比加群，蛋白酶体抑制剂硼替佐米，造血干细胞移植[19，68]。

HRCT系列扫描显示

SSc-ILD患者的疾病进展

在不同时间点进行的HRCT评估可用于研究疾病进展。图7显示了1例SSc-ILD患者间隔10年拍摄的两组轴位和冠状位胸部HRCT图像。胸部HRCT的初始轴位和冠状位图像 (图7A和B) 显示基底部占优势的GGO和网状影伴轻度牵拉性支气管扩张和胸膜下不受累区，与SSc患者的NSIP一致。后一组10年后拍摄的轴位和冠状位胸部CT图像 (图7C和D)，显示肺基底部网状影和牵拉性支气管扩张增加，GGO减少 (图7C和D)，与肺纤维化轻度进展相一致。连续的HRCT扫描也可用于监测治疗反应[69，70，71]; 这在硬皮病肺研究II中得到证实，其中基于HRCT扫描的计算机辅助诊断评分用于比较环磷酰胺和霉酚酸酯对SSc-ILD69患者的疗效。

图7: 连续胸部HRCT图像显示SSc-ILD患者的肺纤维化进展。轴状位 (A) 和冠状位 (B) 胸部HRCT图像显示基底段占优势的GGO和网状影，伴轻度牵拉性支气管扩张和胸膜下不受累区，与SSc患者的NSIP型相一致。10年后，轴状位 (C) 和冠状位 (D) 胸部HRCT图像上观察到肺基底段网状影和牵拉性支气管扩张增加，GGO减少,与肺纤维化轻度进展相一致。

讨论

虽然HRCT是目前诊断和评估SSc-ILD的确定性影像方法，但存在电离辐射，价格相对昂贵。虽然不能像HRCT那样有助于鉴别诊断，但也可以改为胸片，正常的胸片不能排除ILD的可能性。也许胸片最好使用在HRCT扫描之间以监测疾病的进展，并在症状急性加重的情况下排除并发症，如感染性肺炎。

HRCT的一个缺点是辐射暴露。如前所述，CT扫描的新方法可以减少辐射暴露[31]。目前的CT扫描机提供了一系列先进技术，为将来辐射暴露降低到接近胸片水平提供了可能性。另一种成像方法，如MRI或肺超声可以潜在地用于将来避免患者辐射暴露[32，72-74]。我们相信，虽然存在与影像学应用相关的风险效益考虑，但CT在诊断和患者管理方面的优势远远超过了潜在的风险。

影像资料，尤其是HRCT，为SSc-ILD的诊断提供了最重要的信息。详细考虑HRCT扫描的模式和特征通常足以区分SSc-ILD和其他肺部疾病，从而避免需要有创性性活检。

HRCT扫描的视觉评估引入了一定程度的主观性和观察者之间差异的可能性。基于计算机的HRCT扫描解释方法已被研究为提高精准性的一种可能性方法[63，75]。例如，评估肺纤维化或疾病范围的定量方法可用于评估治疗反应[69，71，76]。然而，这些方法目前尚未广泛应用于日常临床实践。

我们希望本文献所提供的信息将作为一个实用的指南，以帮助医生使用HRCT扫描诊断SSc-ILD和判断预后。获得图像和解析扫描的改进方法有可能减少患者的辐射暴露，提高诊断/预后的精确性。

利益冲突披露

声明本文所描述的研究、作者和/或文献发表没有潜在的利益冲突; Christopher Walker声明收到阿米尔西斯 (Elsevier) 的特许权使用费; Stephen Hobbs声明收到Elsevier和Wolters Kluwer健康公司的特许权使用费。这篇文章的公开发表是由勃林格殷格翰制药公司赞助的。

参考文献：略

图文编辑：刘宏宇

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