在美国每年死于感染的患者中约 79% 是下呼吸道感染，多重耐药细菌、广泛耐药细菌和泛耐药细感染在致死原因中占有举足轻重的地位。耐药菌的发展趋势也迫使院内肺炎的治疗不断变化。近几十年来，严重革兰阴性细菌的主要抗生素治疗基石是β内酰胺类，包括盘尼西林、头孢菌素或碳青霉烯类。对于耐药菌感染所致的肺炎尤其要注意新出现的碳青霉烯耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属以及肠杆菌科细菌。以前对于耐药菌肺炎治疗策略主要是针对不同耐药机制联合相应种类β内酰胺酶抑制剂、优化药代动力学和药效学应对边缘耐药、使用雾化剂型来提高组织渗透性。利奈唑胺对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和肠球菌的良好疗效，然而在其上市以前，MRSA 和肠球菌的治疗同样十分困难。近期 Am J Respir Crit Care Med 发表的两项研究似乎为我们打开了耐药菌肺炎治疗的新篇章，两篇文章向我们展示了溶菌性噬菌体的潜在治疗价值和局限性。美国西北大学费伯格医学院呼吸和重症医学系 Richard G Wunderink 教授对此进行了进一步解读：

Prazak^[1] 教授及其同事对 MRSA 肺炎大鼠模型注射 4 种噬菌体混合物，研究证明噬菌体治疗等效于替考拉宁治疗，但是没能观察到二者的协同作用。Maddocks^[2] 教授及同事报道了一例病例泛耐药假单胞菌医院获得性肺炎患者，同时有多肺叶空洞及支气管胸膜瘘，经静脉和雾化 4 种噬菌体后，不但临床治疗效果明显，且未再检测出铜绿假单胞菌。然而，传统抗生素治疗能否达到这样的疗效尚不可知。

或许有人认为噬菌体只是旧事重提，其在俄罗斯前抗生素时代就被用来治疗细菌感染。但是，当时尚无需面对如此巨大的细菌耐药挑战，抗菌药物因其优良疗效和方便的给药方式脱颖而出。相比于近代才出现的抗菌药物，噬菌体可能早已隐匿地参与了细菌性肺炎，在宏基因检测技术的帮助下时有培养阳性的支气管肺泡灌洗液检出噬菌体的报道。因此也推测，耐药菌肺炎对抗菌药物的不同反应可能与噬菌体的隐匿存在有关。

噬菌体治疗抗菌药物耐药的肺炎所面临的挑战仍不可忽视，噬菌体治疗的巨大优势在于其高度特异性，这就需要更精确的病原学诊断。甚至需要明确是否发生了肺炎，因为 Prazak 等发现对无肺炎的大鼠模型注射噬菌体后在肺中并不出现，而是聚集在脾脏中被清除。仅仅是细菌气管定植或化脓性气管支气管炎是否会对噬菌体治疗有反应是尚不可知。

尽管噬菌体普遍是特异的，但是一些金黄色葡萄球菌噬菌体也可以感染其他革兰阳性菌，包括其他葡萄球菌和链球菌。由于链球菌本就是肺和上呼吸道正常微生物群的一部分，所以金黄色葡萄球菌噬菌体的治疗对于肺脏微生物群的影响目前尚不清楚，也限制了该治疗方法的应用。但是假单胞菌噬菌体并不会引起类似的问题。

如抗生素治疗一样，噬菌体治疗前也要进行敏感性测试。目前只有部分中心有能力进行检测，且送检前需要对病原菌进行培养。比起本就延迟于治疗的抗生素敏感性测试，噬菌体敏感性测试耗费时间更长，难以应对脓毒症休克等紧急情况的治疗，因此大大限制了噬菌体疗法的早期应用。 

随时间推移，考虑到单药治疗可能更易产生耐药，同时使用多种噬菌体的方法应运而生。多种噬菌体同时使用的治疗方法明显限制了噬菌体抵抗的发生。由于自然界中细菌长时间暴露于噬菌体环境下，细菌对噬菌体产生抵抗的可能强于对抗菌药物产生耐药。一项小样本的人体随机对照研究发现，细菌迅速对噬菌体产生抵抗是治疗伤口感染失败的原因 ^[3]。

噬菌体治疗肺炎的最佳给药途径尚不清楚，在噬菌体治疗假单胞菌所致医院获得性肺炎的个案报道中，雾化联合静脉应用明显清除了细菌 ^[2]；但是在 MRSA 肺炎大鼠模型中，仅静脉注射噬菌体并没有完全清除 MRSA^[1]。死亡大鼠的肺坏死评分更高，使我们意识到静脉输注噬菌体和抗生素能不能有效到达空洞型肺炎的管腔是一个重要问题。在大鼠模型中，噬菌体输注或通过黏膜给药耐受性均较好。但更重要的是，由于某些个体长期暴露于自然条件下的噬菌体环境中，静脉给药更容易产生中和抗体而减弱噬菌体的疗效。雾化治疗不太可能产生抗噬菌体抗体，因此对于重症肺炎的治疗雾化方式给药可能是更好的选择。

验证噬菌体对于抗菌药物耐药肺炎的治疗收益仍有大量工作要做。只有未来的研究数据能够证明对于抗菌药物耐药肺炎的治疗，噬菌体疗法是新曙光还是空中楼阁。

参考文献

[1]Prazak J, Iten M, Cameron DR, Save J, Grandgirard D, Resch G, et al. Bacteriophages improve outcomes in experimental Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:1126–1133.

[2] Maddocks S, Petrovic Fabijan A, Ho J, Lin RCY, Ben Zakour NL, Dugan C, et al. Bacteriophage therapy of ventilator-associated pneumonia and empyema caused by Pseudomonas aeruginosa [letter]. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:1179–1181.

[3] Jault P, Leclerc T, Jennes S, Pirnay JP, Que YA, Resch G, et al. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis 2019;19: 35–45.

原文：Wunderink RG. Turning the Phage on Treatment of Antimicrobial-Resistant Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1081-1082.

链接：https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201908-1561ED?url_ver = Z39.88-2003&rfr_id = ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat = cr_pub%3Dpubmed

供稿：黄立学 中日友好医院 呼吸与危重症医学科二部

审编：周飞 中日友好医院 呼吸与危重症医学科二部

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