根据2019年世界卫生组织的数据，下呼吸道感染是全球第四大死因。近年来的研究表明，与细菌相比，病毒是更为常见的呼吸道感染病原体，而COVID-19大流行则将呼吸道病毒感染推到了公众视野中。长期以来，人们观察到，与中青年人相比，老年人感染呼吸道病毒的预后更差，全球人口老龄化的趋势进一步增加了呼吸道病毒感染的疾病负担，而目前的临床防治手段仍十分有限。本综述将聚焦免疫系统探讨老年人呼吸道病毒感染预后偏差的机制，以期为发展新型防治策略提供思路，最终帮助改善老年人感染后的临床结局。

病毒感染的结局是由病毒、靶细胞、免疫系统之间的复杂相互作用共同决定的。抗病毒免疫反应是涉及多种细胞的精密调节过程（图2）。然而，随着年龄增长，包括肺泡巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞在内的多种固有免疫细胞，以及包括T细胞、B细胞在内的适应性免疫细胞在数量、表型、功能上均发生免疫衰老，导致病毒清除效率下降、免疫系统异常激活，继而引发更严重的病毒直接损伤和免疫介导的病理损伤，最终造成更差的临床结局（图3）。

图3 中青年人及老年人中病毒、靶细胞和免疫系统的相互作用

目前针对呼吸道病毒感染的防治策略主要包括靶向病毒和靶向免疫系统两大方面。然而，如今临床可用的抗病毒药物种类有限、缺少广谱抗病毒药物，且其研发周期较长，进一步凸显了靶向免疫系统防治的重要性。从预防角度看，使用疫苗诱导机体产生适应性免疫记忆是我们熟知且广为认可的手段，但是，老年人免疫系统发生的种种变化减弱了疫苗对他们的保护力，因此需要调整疫苗构成及免疫策略，如构建更强效的疫苗或者提高接种剂量等，以提高疫苗对老年人的保护力。除了适应性免疫记忆之外，近年来研究人员发现使用卡介苗等诱导固有免疫记忆（trained immunity）可以为预防呼吸道病毒感染提供非特异性保护，提供了预防感染的新思路，但需要更多临床研究证据。从治疗角度看，研究发现，在COVID-19高危门诊患者中应用聚乙二醇化干扰素λ可以显著降低住院率；在住院COVID-19患者中应用糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂可以显著降低死亡率。这些研究结果提示，在感染早期增强抗病毒免疫反应，感染中晚期抑制免疫失调，可以改善COVID-19老年患者的预后。但是，这些结论能否推广到其它呼吸道病毒感染还有待进一步验证。此外，免疫系统的老化与细胞衰老（cellular senescence）及营养感应失调（dysregulated nutrient sensing）等机制有关，目前已有部分临床研究数据表明，靶向这些机制进行干预对防治呼吸道病毒感染具有重要意义。

靶向免疫系统进行防治的武器库在不断发展壮大，但是需要注意的是，免疫系统的老化是一个异质性极强的过程，不同老年人个体中免疫老化的具体机制与程度不同。因此，需要在基线状态或者是感染早期，通过细胞因子检测、T细胞受体/B细胞受体测序、免疫细胞单细胞多组学测序等手段，描绘每个老年人的免疫系统老化特征，从而个体化制定防治策略，更加高效且有针对性地改善个体结局。

病毒、靶细胞、免疫系统三者间的相互作用决定了呼吸道病毒感染的结局。随着年龄增长，多种免疫细胞的数量、表型、功能发生免疫衰老，使得病毒清除效率降低、组织病理损伤加重，从而导致更差的感染预后。需要注意的是，免疫系统随年龄增长的变化具有很强的个体间异质性。基于此，评估老年人免疫状态的特点，个体化制定靶向免疫系统的防治策略，将成为改善老年人呼吸道病毒感染结局的重要途径。在COVID-19余威犹在的当下，面对人口老龄化的大趋势，我们需要提高对呼吸道病毒感染的重视程度，开发更多的防治手段，帮助老年人更好地应对呼吸道病毒感染的挑战。