作者：赵博 李向欣 北京市昌平区医院呼吸与危重症医学科，王一民 中日友好医院
【引言】
曲霉菌是免疫缺陷宿主肺炎重要的致病原，但随着临床认识增多，很多既往诊断「哮喘」，「支气管扩张症」的患者最终确诊为变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），基层医院的医生如何通过临床线索识别曲霉菌的「两面性」，是本文可供大家借鉴的。
【病情介绍】
患者男性，74 岁，主因「反复咳嗽、咳痰 10 余年，气短 7 年余，加重 3 天」于 2019 年 7 月 8 日入住昌平区医院呼吸与危重症医学科。
患者 10 余年前开始出现咳嗽症状，咳少量白痰，自服止咳药症状减轻，未予重视及进一步诊治。此后，咳嗽症状反复发作，干咳为主，夜间症状明显，多于秋冬季节交替时咳嗽症状加重，接触炒菜油烟、扫地灰尘等后咳嗽症状明显，每年持续咳嗽、咳痰超过 3 个月，未系统诊治。6 年余前患者开始出现气短，起初表现为爬楼、负重后出现气短，逐渐进展为快走时亦出现咳嗽、气短症状，接触油烟、粉尘等因素上述症状加重，曾就诊于外院，诊断为「慢性阻塞性肺疾病」，规律吸入「沙美特罗替卡松」，口服「肺力咳」等药物治疗，咳嗽、气短症状控制不理想，有时一天能口服一瓶肺力咳，咳嗽症状方可减轻。3 天前接触油烟后原有咳嗽、气短症状加重，有较多的白色黏液痰，可咳出，为进一步诊治收入院。发病以来体重无明显下降。
既往史：1987 年 1 月曾煤气中毒，当时意识丧失、右下肢烧伤，先后于友谊医院、积水潭医院、香山医院治疗，未遗留明显后遗症，右下肢行植皮手术。高血压病史 10 年余，血压最高 190/100 mmHg，长期口服厄贝沙坦氢氯噻嗪 1 片 QD，自测血压在 140/90 mmHg 左右。2015 年因右侧颈动脉闭塞于宣武医院行颈动脉剥脱术+颈动脉支架植入术，术后长期口服阿司匹林 100 mgQD，阿托伐他汀 20 mgQD。有「鼻炎」病史（具体不详），未治疗。有高脂血症、高尿酸血症病史。
个人史：生长于北京市昌平区，先后曾从事土建、水暖维修、装卸工、烧锅炉、传达室等工作，居住平房，不潮湿。养一只宠物狗 10 余年。吸烟史 40 余年，20 支/日，戒烟 10 年余。饮酒 40 余年，3 两白酒/日，未戒酒。余无特殊。
入院查体：T 36.6℃，HR 82 次/分，RR 20 次/分，BP140/80 mmHg，神清，精神可，无鼻窦压痛，颈部及右下肢可见手术瘢痕，未见四肢、头皮紫癜、结节及丘疹等，全身浅表淋巴结无肿大，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未问及明显的干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛，未触及包块。下肢无水肿。
入院后完善相关检查：
血气分析：（FiO2 0.21）PH 7.42，pCO2 44 mmHg，pO2 85 mmHg，BE 4.0mmol/L。
感染相关：血常规：WBC7.6×109/L，RBC4.71×1012/L，HGB 140 g/L，PLT179×109/L，NEUT%62.1%，LYM%20.1%，EO% 11.6%，EO 0.88×1012/L，CRP 1.0 mg/L。ESR 10mm/H。PCT：0.5ng/ml。
病原学相关：
结核分支杆菌特异性细胞免疫反应（酶联免疫法）阴性。痰涂片找抗酸杆菌*3 次：阴性。痰细菌培养*3 次：分离到口咽部正常菌群（3 天）。G 实验：<37.5 pg/ml。GM 实验：0.41 μg/L。
肺功能：FEV1/FVC 68.4%，FEV1 1.60L，FVC 2.34L，DLCO SB 101.2%。吸入支气管扩张剂后，FEV1 1.98L，改善率 23.8%，FEV1/FVC 68%。诊断：阻塞型通气功能障碍，弥散功能正常，支气管舒张试验阳性。
过敏原检测：点青/分枝/烟曲/黑曲/交链霉（MX3）4.2IU/ml(3 级)，总 IgE >200IU/ml。
胸 CT：双肺浅淡磨玻璃影，右肺尖小结节，冠脉多发钙化。
其他：肿瘤标志物、肝肾功能、电解质、凝血系列、D-D、心梗三项、BNP 未见明显异常。
入院后给予布地奈德 2 mgl 联合吸入用复方异丙托溴铵 2.5 ml BID 雾化吸入治疗，并予氨溴索 30 mg 静点 BID，多索茶碱 0.3 g 静点 QD 等药物治疗，患者咳嗽、气短症状有减轻，但仍不能完全缓解，考虑到患者反复咳嗽、喘息病史，接触油烟、灰尘可导致症状加重，结合肺功能检查，考虑支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病诊断，但吸入 ICS 等药物治疗效果不佳，且血常规中性粒细胞计数增加，过敏原提示总 IgE 大于 200IU/ml，对曲霉等过敏原提示明显增高，是否变应性支气管肺曲霉菌病？我院缺乏进一步检查条件，随转诊至中日友好医院进一步诊治。 于 2019 年 7 月 18 日收入中日友好医院呼吸与危重症医学科二部病房，综合评估患者临床、实验室及影像学资料，考虑哮喘-慢阻肺重叠，需与 ABPA、EGPA、嗜酸性粒细胞肺炎等疾病相鉴别。
进一步完善：FeNO：45ppb。鼻窦 CT：双侧上颌窦、筛窦及右侧额窦轻度炎症，鼻中隔偏曲。
超声心动图：左房稍大，主动脉瓣钙化，三尖瓣返流（轻度），房水平左向右分流（卵圆孔未闭可能性大）。请心内科会诊，监测、控制血压，卵圆孔未闭暂无特殊处理，择期完善经食道超声明确诊断。
病原学检查：
巨细胞病毒核酸检测、疱疹病毒核酸检测、腺病毒核酸检测、呼吸道合胞病毒核酸检测、甲型流感病毒核酸检测、乙型流感病毒核酸检测、肺炎支原体核酸检测、肺炎衣原体核酸检测、嗜肺军团菌核酸检测：阴性。
痰细菌涂片，白细胞>25/低倍视野，上皮细胞>25/低倍视野，可见多种杂菌。细菌培养无致病菌生长真菌培养未见真菌生长痰 Gene-xpert 阴性。痰抗酸杆菌阴性。诱导痰细胞分类：巨噬细胞 6.5%，中性粒细胞 79.5%，淋巴细胞 0%，嗜酸细胞 14%。痰中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例增高。曲霉菌 IgG 抗体检测 81.88Au/ml（±）。血清过敏原总 IgE 测定 1900.0IU/ml。
完善支气管镜检查：
相关结果回报：
BALF 细胞分类：巨噬细胞 7%，中性粒细胞 90%，淋巴细胞 2%，嗜酸细胞 1%。中性粒细胞比例增高。BALF 的 GM 实验 0.38。BALF 真菌培养阴性。BALF 细菌培养无细菌生长。
BALF Gene-Xpert 阴性。
BALF 弱抗酸杆菌涂片及染色阴性。BALF 抗酸杆菌涂片及染色阴性。BALF 真菌涂片及染色未见真菌孢子及菌丝。BALF 细菌涂片及染色未见细菌。
血烟曲霉特异性 IgE 4.87KUA/L(3 级)，mx2 特异性 IgE 6.40KUA/L(3 级)，总 IgE 1913.0KU/L
综上，本例患者存在长期、反复发作的咳嗽、气短症状，秋冬季明显，每年持续咳嗽、咳痰超过 3 个月，症状发作多与炒菜油烟、粉尘等有关，肺功能提示支气管舒张实验阳性（FEV1 增加 ≥ 12%，且 FEV1 绝对值增加>200 ml），同时吸入支气管扩张剂后 FEV1/FVC 68%，同时具备血清烟曲霉 slgE 水平升⾼，血清 TIgE ⽔水平升⾼，同时外周⾎血嗜酸粒细胞>0.5×109/L，血清烟曲霉 slgG 抗体可疑阳性，考虑支气管哮喘-慢阻肺重叠，变应性支气管肺曲霉菌病（血清型）(ABPA-S）诊断 [1-2]。
鉴别诊断方面，EGPA，患者有哮喘样症状，外周血嗜酸性粒细胞增加，但嗜酸性粒细胞比例未 ≥ 10% 或绝对数 ≥ 1.5 ×109/L，诱导痰细胞计数中嗜酸性粒细胞>3%，可判定为嗜酸性粒细胞性炎症，但 EGPA 诱导痰或支气管肺泡灌洗嗜酸性粒细胞明显增高，也是重要特征之一，BALF 可高达 25% 以上，本患者证据不足。同时神经病变不明显，血管外嗜酸粒细胞浸润及影像学证据不充分，EGPA 证据不足 [3-4]。嗜酸性粒细胞性肺炎可有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，外周血嗜酸粒细胞增多，故与之鉴别，嗜酸性粒细胞性肺炎 BALF 嗜酸性粒细胞常增加，影像学检查可有肺内弥漫性浸润影或非节段性均匀的肺实变影，本例患者影像学证据不足 [5-6]。真菌致敏与重症哮喘关系密切，真菌致敏性重症哮喘（SAFS）与 ABPA 临床症状非常类似，SAFS 代表不同于 ABPA 的重症哮喘表型，都可有顽固的喘息、咳嗽症状，真菌特异性血清 IgE 增高，虽其血清总 IgE 水平升升高，但<2.4 mg/L，本例患者血清总 IgE 增高较明显，故考虑变应性支气管肺曲霉菌病（血清型）诊断[7]。
【临床经验分享】
ABPA 的临床表现多种多样，缺乏特异性，最常发生在支气管哮喘和支气管扩张症的病人 [8-10]。典型的症状是咳黑色痰栓 [11]，相对常见的症状和检查有反复喘息发作、咳嗽咳痰、痰栓、外周血嗜酸粒细胞升高、中心性支气管扩张、病变呈游走性等，容易被误诊和漏诊，目前推荐将 ABPA 分为两种类型，即 ABPA-S 和 ABPA-CB。张龙举 [12] 等资料显示 ABPA 主要以 ABPA-CB 为主 (68.4%)。 但邹敏芳等 [13] 研究中 58.7% 患者伴不典型的影像学改变 (结节影、实变影、浸润影等)，被误诊为肺炎、肺结核及肺癌等，不典型的影像学改变是漏诊的常见原因。早期诊断、及时治疗，可控制病情，防⽌不可逆性肺部损害的发生。治疗方面有避免接触过敏原，口服激素治疗，对于激素依赖，激素治疗后复发的患者，建议抗真菌治疗。此外，奥马珠单抗治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少⼝口服激素剂量量。崔晓阳等 [13] 曾报道一例患者首次诊断 ABPA 时曾规范地应用全身激素联合抗真菌治疗，但停药后症状多次复发，且右肺中叶痰栓和实变影持续存在。后在全身激素联合抗真菌治疗的同时加用奥马珠单抗治疗，激素较快减量并小剂量维持其临床症状及复查指标均明显好转。
基层医院随缺乏相关检查条件，需加强对 ABPA 的认识，对于怀疑 ABPA 的患者应及时转诊到有条件的医院进行诊治，亦可使患者受益。
【评析】
曲霉菌是兼具致病菌与致敏源双重效力的一种病原体，当临床患者拟诊「支气管哮喘」、「慢性阻塞性肺疾病」、「支气管扩张症」等慢性呼吸系统疾病急性加重时，除感染外，需要充分病因筛查，尤其在 IgE 升高，嗜酸细胞升高时，不可忽略 ABPA 可能。激素为治疗 ABPA 重要药物，但该病例患者未全身应用激素，仅吸入激素后病情逐渐好转，提示对于高龄患者，需要个体化评估药物选择治疗。
参考文献
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