作者：苏珊珊 ，李玉苹 温州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科
【引言】
钩体病临床症状缺乏特异性，病原学诊断困难，极易误诊。钩体病的肺部严重表现为出血型；可表现为 ARDS 或肺大出血。影像学表现为两肺多发渗出改变，类似于病毒性肺炎、支气管肺炎或其他原因引起的肺泡出血。BALF 和肺活检提示磨玻璃阴影和实变为继发于肺出血。病死率高达 50% 以上。早期诊断和早期抗生素治疗是降低病死率的主要措施。
【病情分析】
患者男性，56 岁，农民，温州永嘉人，既往体健，吸烟 45 包年。有长期饮用山中生水病史。患者 4 天前无明显诱因出现发热，体温 38.5℃，伴畏寒寒战，偶有咳嗽咳少许白粘痰，伴头晕、纳差，伴行走时双下肢肌肉疼痛，无头痛、胸痛、咯血，服用「姜茶」后未好转，3 天前至当地医院就诊，血压 70/50 mmHg，PLT 81*109/L，CRP＞200 mg/L，转来我院，于 2019-10-1 日收住我院 RICU。
入院后查体：神志清，精神软，消瘦，T 37.3℃，HR 102 次/min，R 43 次/min，BP 123/79 mmHg（去甲肾上腺素 18 mg 流速 5 ml/h)，50% 文丘里面罩给氧下饱和度 92%，两肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音，心律齐，无病理性杂音，双下肢无浮肿。
实验室检查：血常规：白细胞 12.83*109/L↑；中性粒百分数 0.919↑；淋巴百分数 0.043↓，血小板 45*109/L↓；血红蛋白 111 g/L↓；生化：谷丙转氨酶 135U/L↑，谷草转氨酶 213U/L↑；肌酐 264μmol/L↑，肌酸激酶 714U/L↑，肌酸激酶同工酶 46U/L，乳酸 2.9mmol/L↑，C-反应蛋白＞90 mg/L↑；降钙素原 52.36 ng/ml↑；凝血功能：PT 15.8s↑，APTT 53.4s ↑，PTA 70%，D-D 2.82 mg/L↑；BNP 601pg/mL↑，肌钙蛋白 0.023 μg/L，肌红蛋白 1876.2ng/mL↑；血气分析：PH 7.388，PaO2 95.7 mmHg，PaCO2 27.6 mmHg↓，剩余碱-7mmol/L↓，肺泡-动脉氧分压差 85.2 mmHg↑，FiO2 0.41（5L 鼻导管给氧）。淋巴细胞亚群：淋巴细胞绝对值 0.54*109/L↓，CD4+T 细胞 23.7%↓，CD8+T 细胞 19.2%， CD4+/ CD8+ 1.23， NK 细胞 22%，CD4+T 细胞绝对值 128/ul↓，CD8+T 细胞绝对值 104/ul↓，ANA、ENA、ANCA 系列：ANA1:100，其余均阴性；细胞因子：IL-6 73.28pg/mL↑，IL-10 8.4 pg/mL↑，IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ正常范围；T-SPOT.TB 阴性。
影像学检查（图 1）：2019-10-01 两肺弥漫性病变，多发小结节和网格状。
图 1 患者胸部 CT 表现（2019-10-01）
【下一步处理】
患者入院后 1 小时出现大咯血，饱和度下降至 68%，予紧急气管插管，立即行床旁支气管镜，镜下可见支气管粘膜充血、肥厚，见大量血性分泌物溢出（图 2），予以吸除送检真涂片、培养，X-PERT、GM、真菌荧光、mNGS 检查，仍不间断涌出血性分泌物，予以充分吸除，哌拉西林他唑巴坦针 4.5 q8 h 抗感染治疗，充分补液、升压、止血、输血、血浆、白蛋白等治疗，呼吸机参数设置：AC (VC), PEEP 10 cmH2O, 潮气量 490 ml，FiO2 100%，R 20 次，同时给予琥珀酸氢考针 100 mg iv-vp (200 mg/d) 治疗。
图 2 患者气管镜下表现
【临床思考】
中年男性，农民，吸烟史，急性起病，发热伴畏寒、咳嗽 4 天，咳白粘痰，纳差，伴双下肢行走时疼痛，血压低，血红蛋白及血小板低，炎症指标明显升高，急性肝肾功能不全，肌酸激酶、肌红蛋白、BNP 高，CT 提示两肺弥漫性病变，多发小结节，入院后出现大咯血，支气管镜内大量鲜红色血液涌出，血常规的血红蛋白 24 小时内从 111 g/L 下降到 81 g/L，弥漫性肺泡出血诊断明确。病因需考虑感染性疾病如侵袭性肺真菌病、肺结核和重症钩体病等，非感染性疾病需考虑系统性血管炎、结缔组织疾病、凝血障碍性疾病、特发性含铁血黄素沉着症和药物或其他病因导致肺泡损伤等，但患者急性起病、CRP 和 PCT，血常规白细胞，中性粒细胞百分比明显升高，且自身免疫系列、ANCA 系列均阴性，血管炎、结缔组织疾病不支持。
【诊断】
气管镜下分泌物包括真细菌涂片、培养，X-PERT、GM、真菌荧光回报：阴性，2019-10-04 mNGS 回报：血液 钩端螺旋体，序列数 13，下呼吸道标本（BALF），钩端螺旋体，序列数 20。诊断考虑钩体病： 肺出血型（重症）。
【病情演变】
患者病情逐渐平稳，各项指标好转，2019-10-06 拔除气管插管，无创呼吸机辅助通气过渡，激素逐渐减量，2019-10-8 痰培养回报提示多重耐药鲍曼不动杆菌，考虑病情好转，抗生素未更改，激素减至美卓乐片 8 mg tid。但患者体温一直偏高，期间因经济原因患者和家属强烈要求自动出院，在当地医院抗生素治疗 5 天，病情恶化于 2019-10-12 再次入院治疗，予无创呼吸机支持。2019-10-13 患者解大便后出现氧饱和度下降至 67%，再次气管插管，复查炎症指标较前上升，更改抗生素为头孢哌酮-舒巴坦 2.0 q6 h+舒巴坦 2.0 q8 h 联合利奈唑胺针 0.6 q12 h，患者病情逐渐平稳，体温及各项指标明显好转，2019-10-22 复查胸部 CT 提示两肺多发间质样改变，左侧微量气胸（图 3）。
图 3：患者复查胸部 CT 表现（2019-10-22）
2019-10-23 拔除气管导管，拔管后氧饱和度不稳定，最低 83%，45-55% FiO2 无创呼吸机。2019-10-29 体温再次反跳，复查胸部 CT（图 4）。
图 4：患者高热时复查胸部 CT 表现（2019-10-29）
2019-10-30 患者出现氧饱和度下降，80% 无创呼吸机辅助通气饱和度仍低，予第 3 次气管插管呼吸机支持，2019-11-1 血培养回报多重耐药-铜绿假单胞菌，予头孢他啶针 2.0 iv-vp q6 h；丁胺卡那针 0.6 ivgtt qd 治疗。患者家属因经济原因强烈要求自动出院，放弃治疗回当地，1 天后电话随访，患者已不幸去世。
【诊治体会】
钩端螺旋体病为自然疫源性疾病，常于我国长江中下游地区农忙季节（6-10 月）流行。钩端螺旋体侵入人体后在血液中不断繁殖并裂解死亡，患者可出现全身感染中毒症状，如发热、乏力、头痛、肌痛、眼结膜充血及浅表淋巴结肿大等，继之伴随菌血症，可出现相应受累脏器组织损害的症状和体征，典型表现为发热、肌痛、全身乏力三大症状和眼结膜充血、腓肠肌压痛、淋巴结肿大触痛三大体征。当肺部受累时其表现从不典型到严重肺出血，根据肺出血严重程度分为普通型和弥漫型两种，两种类型可呈动态转变，后者是导致患者死亡最常见的原因。肺出血型主要的发病机制为钩端螺旋体毒素和宿主的免疫反应：钩体和颗粒状抗原物质沉积在肺泡毛细血管内皮细胞上，肺部病灶直接有钩体和毒素触发和导致 (钩体血管炎)；也有作者认为是钩体脓毒血症导致肺毛细血管内皮细胞激活、损伤。但肺出血机制依然不明确：免疫球蛋白和补体在肺泡隔内沉积，血小板减少是导致疾病恶化的因素而不是主要因素。肺出血型钩体病影像学可表现为细小粟粒状、腺泡结节状、毛玻璃样、斑片状或大片状渗出。肺钩端螺旋体病诊断方法包括直接镜检（敏感性低）、分离培养（周期长）、显微镜凝集试验（需要双份血清，仅疾控中心有开展，条件限制），核酸检测（未常规开展）等，mNGS 或许可以提供新的诊断路径。
【评析】
钩体病是发生在疫水疫源地区的地方流行病，在夏秋季节流行，患者常表现为急性起病、发热、咯血等特征性表现，如不能即使诊断病死率高。对于有特殊接触史患者，如出现危及生命的重症病例，钩体病的病原学送检需要进一步加强，早期支气管镜标本进行恰当的 mNGS 检查可早期诊断。mNGS 技术的确能够对少数罕见病原体进行早期识别，但应当呼吁的是，mNGS 在使用时机，合适病人选择，合适标本选择，报告解读等方面仍存在争议，需要更多理性探索。此外重症肺钩体病治疗值得探索，对于重症肺泡出血类型激素使用可能会使患者获益。
参考文献
1. 黄怡 夏初 螺旋体是社区获得性肺炎的病原体吗？, 中华结核和呼吸杂志,2019,42(7): 492-495
2. Marchiori E, Lourenço S, Setúbal et al. Clinical and Imaging Manifestations of Hemorrhagic Pulmonary Leptospirosis: A State-of-the-Art Review. Lung (2011) 189:1–9
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