【引言】

曲霉菌广泛存在于空气中，主要感染途径是吸入空气中孢子以及皮肤黏膜损伤。曲霉感染常见于免疫低下的人群，如恶性肿瘤放化疗后、移植状态、长时间大剂量皮质类固醇激素应用等。这是一例非传统免疫缺陷宿主，以常见的呼吸道症状，咳嗽、咳黄痰、发热起病的病例，符合社区获得性肺炎表现，但按照常规抗感染治疗，疗效不佳，进展迅速，之后再根据进一步痰培养结果、影像学改变、高通量测序等，诊断为侵袭性肺曲霉菌病（IPA）。因此对于糖尿病宿主，应关注社区获得性肺曲霉菌病可能。

【病情介绍】

患者男性，57 岁，货车司机，主因「咳嗽，咳痰、发热伴气促 10 余天」于 2018 年 2 月 1 日入住瑞金医院呼吸科。

患者 1 月中旬劳累后出现咳嗽，咳黄粘痰，偶有痰中带血丝，伴有低热，38°C 左右，自行口服头孢，症状进行性加重，并出现乏力、纳差、活动后气促。患者 1 月 25 日当地医院就诊，查血常规提示 WBC 20.04*10^9/L，N 91.6%，生化提示空腹血糖 17.55 mmol/l，白蛋白 20 g/l，考虑社区获得性肺炎，予以莫西沙星 0.4 g ,qd，头孢曲松钠 2 g ,qd 静脉抗感染，咳嗽、痰血、气促仍加重，体温高峰 38.5°C，进一步查胸部 CT 提示「两肺散在结节状高密度影，内有空洞」，痰培养提示曲霉菌生长，考虑为「侵袭性肺曲霉菌病」，转诊至我院。至我院急诊，急查血气分析（不吸氧情况下）提示 PH 7.50，PaO2 7.16kpa，PaCO2 4.5 mmol/l，血常规提示提示 WBC 23.3*10^9/L，N 89.8%，HB 115 g/l，拟诊「侵袭性曲霉菌病，I 型呼衰」收入院。

【个人史】

有高血压史 10 余年，平日口服硝苯地平缓释片，控制稳定。有糖尿病史 10 年，平日口服阿卡波糖、二甲双胍，血糖控制不佳，空腹 15 mmol/l 左右。从事货车司机工作，饮食作息不规律，发病前工作劳累；有长期大量吸烟史，600 年支。

【入院查体】

体温 37.6℃，脉搏 105 次/分，呼吸 28 次/分， 血压 137/78 mmHg

神清，精神萎靡，轮椅推入病房。口唇轻度紫绀，气管居中，胸廓对称，两肺呼吸音低，两肺均可闻及散在湿罗音，未及干罗音。心律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛，双下肢轻度凹陷性浮肿。

【诊疗经过】

患者有糖尿病史，控制不佳；长期生活不规律，发病前劳累，为免疫低下人群，外院痰培养查到曲霉菌，入我院后，再次行咽拭子、痰培养、血培养，积极获取病原学依据，因病情危重，不能耐受气管镜检查，故予以外周血 NGS 检测，辅助病原学判断。入院时的床边胸片见图一，可见两肺大片模糊渗出影。治疗上予以氧疗改善呼衰，胰岛素控制血糖，改善营养状态。考虑患者免疫低下，存在混合感染可能，2 月 2 日入院后起始治疗予以伏立康唑 200 mg,q12 h，亚胺培南 0.5 g,q6 h，利奈唑胺 0.6 g,q12 h 静脉用药。我院辅助检查结果陆续回报，痰培养见丝状菌生长，血清曲霉特异性 IgE 26.3（<0.35KUA/L），糖化血红蛋白 26.77%，PCT 0.81ng/ml，血培养阴性，细胞免疫提示 CD3 绝对计数 610 个/ul（1141-1880），CD4 绝对计数 462 个/ul（478-1072），C8 绝对计数 133 个/ul（393-742）。

治疗后患者仍有间断发热，体温高峰 38℃ 度，咳大量黄色粘痰，2 月 5 日血 NGS 结果培养得到烟曲霉生长，未见其他致病菌生长，故停用亚胺培南以及利奈唑胺，继续伏立康唑 0.2 g,q12 h 联合左氧氟沙星 0.5,qd 应用。经过治疗，患者体温高峰下降到 37.5℃ 左右，咳嗽、黄痰减少，仍有活动后气促。2 月 16 日起，患者又出现痰血增多，体温高峰略有升高，，痰培养仍为丝状菌，未培养到细菌，复查床边胸片（见图二），两肺渗出灶较前大致相仿，未见明显吸收好转。考虑曲霉菌有血管侵袭性，该患者单药伏立康唑效果不佳，2 月 18 日起予以伏立康唑联合两性霉素 B 静脉抗曲霉治疗，两性霉素应用 5 天，累积剂量 120 mg，患者体温恢复正常，咳痰、痰血明显好转，但复查肝功能提示天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰基转移酶明显升高，考虑药物相关，加强保肝治疗，2 月 23 日起更换两性霉素 B 为两性霉素 B 脂质体应用，30 mg,qd, 静滴。之后患者病情稳定，咳嗽、咳痰逐渐好转，痰色灰、痰血止，活动后仍有气促，体温正常。2 月 26 日行支气管镜检查，各管腔黏膜光整，充血水肿，管腔内见少许散在白色坏死物，左肺上叶尖后段管口见白色坏死物质附着，触之易出血。留取气道分泌物行细菌、真菌培养均阴性。3 月 2 日外出复查 CT（见图三），提示「两肺多发斑片、团片影，部分病灶可见空洞形成，双侧少量胸水，纵隔及双肺门多发淋巴结肿大」。3 月 19 日，患者出院回当地医院继续抗真菌治疗，因为经济关系，当时已改口服序贯，两性霉素累积剂量 780 mg，伏立康唑 200 mg,bid 口服。

【后续随访】

患者之后病情基本稳定，少许咳嗽，咳痰，无发热，体力状态逐渐好转，口服伏立康唑 4 个月后，2018 年 7 月 3 日复查胸部 CT（见图四），两肺病灶明显吸收好转，血常规、生化基本正常。目前继续口服伏立康唑 100 mg,bid 维持。

【体会】

该患者急性起病，按照 CAP 常规抗细菌治疗疗效不佳，进展迅速，出现呼衰。结合患者糖尿病史 10 年，控制差，长期生活不规律，为免疫低下人群，患者职业因素具有发生侵袭性真菌感染的的环境暴露史，但患者胸部 CT 可见两肺均可见散在内有空洞的结节状高密度影，临床症状有咳嗽、咳痰、痰血、发热，血检曲霉特异性 IgE 显著升高，痰培养外院为曲霉菌，我院痰培养可见丝状菌，因为侵袭性曲霉菌具有血管侵袭性因此血 NGS 结果为烟曲霉，综合临床、影像及病原学检测确诊为急性侵袭性曲霉菌病。单药伏立康唑静滴疗效欠佳，联合两性霉素 B 静滴后，临床症状明显好转。之后改口服伏立康唑序贯，病情稳定。通过这个病例提示：职业环境暴露、糖尿病是发生急性的侵袭性肺曲霉菌病的高危因素，治疗要足量、足疗程、联合用药。

【评析】

社区获得性肺炎中曲霉菌并非常见治病菌，非免疫缺陷宿主侵袭性肺曲霉菌病早期识别要点包括：产霉环境暴露；早期影像表现具有气道侵袭性感染的特点，如以肺门为中心内中带分布:「心源性肺水肿样」 渗出，气管支气管炎和「向心性」 支气管肺炎，树芽征改变。还要关注及时正确的病原学诊断技术，尤其应重视支气管镜对于 IPA 的重要作用。需要强调，本病例虽应用 NGS 技术佐证曲霉菌病诊断，但该方法并不是目前侵袭性肺曲霉菌病常用病原学诊断方法，且临床价值需要更多的循证医学证据证明。IDSA 指南强调 BALF-GM 对于特殊宿主或密切暴露曲霉菌的患者十分重要，且价格优于 NGS。遗憾本例患者未进行 Balf-GM 试验。

图一，2019.2.2. 入院后床边胸片：

图二，2019.2.16. 病情进展时床边胸片：

图三. 2018.3.2. 胸部 CT：

图四. 2018.7.3. 胸部 CT：