一位心脏移植患者，以咳嗽、呼吸困难为主要表现，多种抗生素抗感染无效，病情进展。支气管肺泡灌洗检查，BALF 肺孢子菌和 CMV 病毒核酸（+），减量免疫抑制剂和加用磺胺、更昔洛韦治疗后患者呼吸困难未见明显好转，复查 CT 示双肺磨玻璃影伴实变，考虑机化性肺炎，于甲基强的松龙治疗后好转。故高危人群出现进行性呼吸困难、发热、干咳、Ⅰ型呼吸衰竭，胸部 X 线片示正常或肺间质性病变时，尤其 CD4+淋巴细胞计数＜200 μl/L，应高度怀疑 PCP 和 CMV 感染的可能，感染后亦要警惕机化性肺炎的可能性，及早诊断及治疗可改善其预后。
患者男，58 岁，主因「呼吸困难、咳嗽、咳痰伴发热 6 天」于 2016-11-2 入我科。入院 6 天前，患者无明显诱因出现呼吸困难，咳嗽，咳嗽无明显规律性，咳黄白色粘痰，量约 10 ml/天，痰中偶混有暗红色血丝，伴发热，体温最高达 38.1℃，未予退热治疗，体温可恢复正常，外院肺部 CT（图组 1）示：（2016-10-27）双肺弥漫性间质性浸润，双肺上、中野为著，双侧少许胸腔积液。给予「醋酸泼尼松片、伏立康唑、拉氧头孢、复方新诺明、莫西沙星」，咳嗽、咳痰稍减轻，体温恢复正常，呼吸困难无缓解，现为进一步诊治入我院。
图组 1
既往「冠心病、心肌梗塞（前壁、下壁）」病史 20 余年，行冠脉支架置入 2 次，留置支架 4 个，「扩张型心肌病」病史 3 年，4 月余前，患者左室射血分数 20% 左右，稍活动即感胸痛，遂行「心脏移植手术」，术后长期口服强的松 10 mg 2/日、他克莫司 2 mg 2/日、吗替麦考酚酯 0.75 g 2/日，定期监测血药浓度。
入院查体：体温 36.5℃，脉搏 91 次/分，呼吸 20 次/分，血压 107/75 mmHg， 沿胸骨可见一长约 25 cm 手术瘢痕，胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常，胸骨无叩痛。 双肺叩诊清音，呼吸音清晰，两肺未闻及干湿罗音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率 91/分，心音有力，P2>A2, 律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。
入院后查血常规：WBC 16.97×109 /L，N 92.96%，LYM 1.17×109/L，RBC 4.17×1012 /L，HBG 127 g/L，PLT 377×109 /L；PCT 0.1ng/ml；CRP16 mg/L；血生化：ALT 58IU/L，AST 20IU/L，CR 142.9umol/L，K 4.9 mmol/L，LDH 77.63U/L，CK- MB 12IU/L；入院动脉血气分析（面罩吸氧 4L/分）：PH 7.49，PCO2 31.4 mmHg， PO2 46.0 mmHg，SO2 85.7%。淋巴细胞亚群：淋巴细胞计数 470cell/u，T 淋巴细胞 395/ul，B1 绝对值 2/ul。血 G 试验（-）；GM 试验（-）。
考虑患者心脏移植术后，长期口服免疫抑制剂，细胞免疫功能低下，结合患者胸部 CT 考虑肺孢子菌或 CMV 病毒感染不除外，电子支气管镜检查：气管、左右主支气管及双侧各叶段支气管粘膜光滑，管腔通畅，少量粘稠分泌物，未见肿物阻塞，右肺中叶内侧段行支气管肺泡灌洗，送检病原学、细胞学及细胞分类检查。结果：巨细胞病毒核酸检测（灌洗液）阳性；人肺孢子菌核酸检测（灌洗液）阳性。治疗调整如下：（1）加用联磺甲氧苄啶片 3 片 口服 tid（根据血肌酐水平调节用药剂量）；（2）注射用更昔洛韦 250 mg 静点 q12 h；醋酸泼尼松片 20 mg 口服 qd；（4）减量吗替麦考酚酯 0.25 g 口服 bid，他克莫司 1.5 mg 口服 bid ；
经过上述治疗，患者呼吸困难症状逐渐好转。但是，在入院 13 天左右呼吸困难再次加重，面罩吸氧 5L/分下血氧饱和度在 90% 左右，急查肺部 CT（图组 2）示：双肺弥漫性病变较前加重，伴有双下肺实变，纵隔气肿。考虑机化性肺炎可能性大，加用甲基强的松龙 40 mg 静脉点滴 qd；患者淋巴细胞绝对值进一步减少，最低 0.27×109/L，他克莫司减量为 0.5 mg 口服 bid；患者血肌酐较前好转，加量联磺甲氧苄啶片为 4 片 口服 tid；患者症状逐渐好转，2016.11.25 复查胸片（图 3）较前明显好转。
图组 2
图 3
转归
治疗 3 周患者病情好转出院。之后继续应用联磺甲氧苄啶片 1 月，激素逐渐减量。
体 会
耶氏肺孢子菌对人的肺组织亲和力高，可引起肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）。PCP 常见于 HIV 感染的患者，在非 HIV 感染的其他患者中，PCP 的发病率约为 0.001%～10.1% 之间 [1]。器官移植术后：包括肾脏移植、心脏移植、肝脏移植、肺移植和心-肺联合移植术后；其中肺移植及心-肺联合移植术后患者的 PCP 发病率较高。实体器官移植术后半年内易于并发 PCP，发病率约为 5%～15%，与移植的器官类型、移植中心及抗排斥药物方案有关；移植 1 年后 PCP 的发病率明显降低，但若患者需要继续应用较强的免疫抑制剂，则仍处于肺孢子菌感染的高危状态 [2]。发生 PCP 的高危因素有中性粒细胞减少、 发生移植物-宿主排斥反应和巨细胞病毒（CMV）感染。PCP 感染与抗排异药物有关，体外研究发现他克莫司可促进肺孢子菌的增殖 [3]；回顾性分析发现，以他克莫司替代环孢素应用于抗移植排斥治疗后 PCP 的发病率显著升高 [4]。Lv J 等研究发现，并发 PCP 的 IgA 肾病患者均发生在麦考酚酸酯（骁悉）治疗组 [5]；Zhang Y 等研究发现，并发 PCP 的结缔组织病患者中 60% 应用麦考酚酸酯 [6]。麦考酚酸酯治疗后外周血淋巴细胞减少是发生 PCP 的危险因素 ［5，6］，因此，应用麦考酚酸酯过程中应该动态监测淋巴细胞绝对值。本例患者在心脏移植术后，长期服用他克莫司和麦考酚酸酯，有肺孢子菌肺炎的高危因素。患者胸部 HRCT 表现为双肺弥漫性磨玻璃影伴不同程度的肺实变，并出现纵隔气肿，PCP 患者肺的顺应性明显下降，可出现自发性纵隔、皮下气肿及气胸，研究表明纵隔、皮下气肿及气胸是患者预后不良的独立危险因素 [7]。
文献报道术后 1 年内 75% 的器官移植受者发生各种类型的 CMV 活动性感染，心脏移植 1 月内以细菌感染为主，1 月后则会出现 CMV 感染 [8-9]，严重 CMV 感染病死率高达 25%，若合并细菌、真菌或 PCP，死亡率高达 65%[10]。静脉注射更昔洛韦可显著减少 CMV 感染后的死亡率，在特异性抗病毒治疗的同时建议减少免疫抑制剂的用量。故对于器官移植患者，美国移植学会建议 CMV 感染患者进行常规预防治疗 [11]（表 1）。
表 1：实体器官移植中 CMV 感染预防指南建议表
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器官/分组 |
治疗建议/选择 |
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肾脏、肝脏、胰腺、心脏移植 (D+/R-) |
口服更昔洛韦、缬更昔洛韦或伐昔洛韦持续预防治疗 3 个月；或静脉注射更昔洛韦持续预防治疗 1～3 个月。由于患病风险高．通常不推荐优先治疗。一些移植中心会对高危患者加用 CMV 免疫球蛋白。 |
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肾脏、肝脏、胰腺、心脏移植 (R+) |
口服更昔洛韦、缬更昔洛韦或伐昔洛韦持续预防治疗 3 个月或静脉注射更昔洛韦持续预防治疗 1～3 个月；或者进行优先治疗：通过核酸检测或 CMV 抗原检验法进行监测，应用静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦治疗。 |
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肺脏，心-肺联合移植 (D+/R－，R+) |
静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦持续预防治疗 3 个月；R+患者可选择口服更昔洛韦；有些移植中心会加用 CMV 免疫球蛋白，对于 D+/R-患者可延长预防疗程至 6 个月。 |
备注：CMV 血清型阳性供者/血清型阴性受者 (D+/R-) 的实体器官移植受者因存在细胞和体液免疫功能缺陷，故发生 CMV 病的风险最高，R+次之，D-/R-最低。
机化性肺炎主要组织病理显示肺泡、远端小气道内疏松纤维组内不同程度的间质和肺泡单核细胞、泡沫巨噬细胞浸润；典型影像示多发的双肺胸膜下或支气管周围炎性浸润形成的磨玻璃、实变灶。2007 年 Basarakodu 总结了 27 例继发性 BOOP 的病因 [12]，其中感染 8 例，包括 2 例肺炎链球菌，2 例肺炎支原体，1 例铜绿假单胞菌，1 例军团菌，1 例肺孢子菌，1 例星形诺卡菌。本例患者在 PCP 和 CMV 感染后出现双下肺为著的实变灶，用感染无法解释，激素治疗有效，但遗憾的是没有病理学依据。
在临床工作中，若免疫低下患者、器官移植术后患者等高危人群出现进行性呼吸困难、发热、干咳、Ⅰ型呼吸衰竭，胸部 X 线片示正常或肺间质性病变时，尤其 CD4+淋巴细胞计数＜200 /μl，应高度怀疑 PCP 和 CMV 感染的可能，感染后亦要警惕机化性肺炎的可能性，及早诊断及治疗可改善其预后。
参考文献：
（1）孙岚，黄敏君，安亦军，等. 非艾滋病病毒感染临床病例肺孢子菌肺炎的流行病学研究. 中华流行病学杂志，2009，30（4）：348-351.
（2）李珺，徐道亮，刘昌华. 非 AIDS 患者与肺孢子菌肺炎. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8（22）：4099-4104.
（3）Oz HS, HughesWT. Novel anti-Pneumocystis carinii effects of the immunosuppressant mycophenolatemofetil in contrast to provocative effects of tacrolimus, sirolimus, anddexamethasone. J Infect Dis, 1997, 175(4): 901-904.
（4）Tasaka S,Tokuda H. Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients in theera of novel immunosuppressive therapies. J Infect Chemother, 2012, 18(6):793-806.
（5）Lv J, ZhangH, Cui Z, et al. Delayed severe pneumonia in mycophenolate mofetil-treated patientswith IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(9): 2868-2872.
（6）Zhang Y,Zheng Y. Pneumocystis jirovecii pneumonia in mycophenolate mofetil-treatedpatients with connective tissue disease: analysis of 17 cases. Rheumatol Int.2014 Dec;34(12):1765-71
（7）牟向东，高莉，王仁贵，等. 非艾滋病免疫抑制宿主肺孢子菌肺炎影像学特点及其与预后的关系. 中华医学杂志，2012，92（38）：2703-2706.
（8）Pereyra F, RubinRH .Prevention and treatment of cytomegalovirus infection in solid organtransplant recipients. Curr Opin Infect Dis, 2004,17(4):357-361.
（9）赖颢，张文平，陈昊，等. 心脏移植受者术后感染特点及防治策略. 中华器官移植杂志, 2010, 31(8):450-453.
（10）郑克立. 移植后 CMV 感染和疾病防治策略及药物选择. 中华医学信息导报, 2005, 20(23):21-21.
（11）美国移植学会关于实体器官移植受者 CMV 感染的预防治疗指南. 中华器官移植杂志, 2008, 29(8).
（12）Basarakodu KR，Aronow WS，Nair CK，et a1．Differences in treatment and in outcomes between idiopathic andsecondary forms oforganizing pneumonia．Am J Ther，2007，14(5)：422-426.
