【引言】
中年男性，酒精性肝硬化、门脉高压病史，脾动脉栓塞术后出现发热伴多浆膜腔积液，碳青霉烯类、氟康唑经验抗感染治疗仍有间断发热。肺部影像提示双肺多发、大小不等、散在分布的结节影。血源播散性感染？转移性肿瘤？肺部与腹腔病变有何联系？剪不断，理还乱，临床诊疗逐层抽丝剥茧。
【病情介绍】
患者男，56岁，主因“发现肝硬化1年余，发热伴胸闷、腹胀1月”于2021年12月16日入院。1年余前（2020年）患者查体发现“血小板低”，否认皮下瘀血、淤斑，偶有刷牙时出血，否认黑便、乏力。当地医院腹部CT提示“肝硬化、脾大、腹水”，建议行脾切除术但患者暂拒绝，未特殊诊治。
1月前（2021年11月12日）于当地医院行脾动脉栓塞术。术后第2天（2021年11月13日）出现发热，体温最高39℃，伴胸闷、腹胀，予头孢他啶 3g q12h iv × 12d→美罗培南 1g q8h iv × 10d经验性抗感染治疗，患者仍有发热，伴有间断腹痛、腹胀、憋喘。12月3日转至当地上级医院，予留置两根腹腔引流管，并改为比阿培南抗感染治疗，体温逐渐下降，但仍有腹胀、胸闷。胸腹盆CT平扫如图1所示。
图1 入院前胸腹盆CT平扫（2021-12-07）
胸部CT可见右上肺实变影、支气管充气征，左肺舌叶、下叶可见实变影，双下肺条索影，右侧胸腔积液。腹盆CT可见肝硬化、门脉高压征象，食管静脉曲张，大量腹腔积液，腹腔留置两根引流管。
患者12-08再次出现发热，胸闷、气短较前加重，当地医院升级经鼻高流量吸氧治疗。调整抗感染方案为泰能0.5g q6h iv，根据腹水培养结果（“白色念珠菌”）加用氟康唑0.4g qd iv，并留置胸腔引流管。患者呼吸困难较前减轻，但仍有间断发热，为求进一步诊治2021-12-16收入我科。
既往史：发现血压升高3年，最高血压180/90mmHg，未使用药物控制；糖尿病史，未使用降糖药物。
个人史：吸烟40年，平均20支/日，已戒烟1月。饮酒6年，以白酒、啤酒为主，平均白酒3斤/日，啤酒1箱/日，已戒酒1.5年。
入室查体：平车入室，携带右侧胸腔引流管、双侧腹腔引流管、尿管、右侧股静脉置管（置入时间不详）。全身皮肤及巩膜黄染，全身多发皮下出血点，肝掌（+），未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未及肿大，心脏各瓣膜区听诊无杂音，右下肺听诊呼吸音低、可闻及细湿罗音，腹膨隆，未见腹部静脉曲张，脾大（I线11cm、II线13cm、III线-6cm），腹软，未及肿物，移动性浊音（+），肠鸣音正常，双下肢无水肿。
入室急查血：
动脉血气（FiO2 40%）：pH 7.53，pCO2 34mmHg，pO2 67mmHg，HCO3- 28.4mmol/L；
血常规：WBC 12.8×109/L，Neu 10.84×109/L，HGB 108g/L，PLT 95×109/L，PCT 0.49ng/ml↑，CRP 120. 02mg/L↑；
血生化：ALT 14 IU/L，Alb 23. 4g/L，T/DBil 42. 77/23.07 µmol/L，钾 4mmol/L，钠129mmol/L，肌酐 46.2 µmol/L；
凝血：PT 17.84s，APTT 53s，D-dimer 7.73mg/L。
入院诊断：1.发热伴多浆膜腔积液待查 2.I型呼吸衰竭 肺部感染？ 胸腔积液 3.肝硬化失代偿期 Child-Pugh10分C级 酒精性肝硬化 门脉高压 腹腔积液 脾大 脾功能亢进 脾动脉栓塞术后 4.真菌性腹膜炎
【肺部病变诊疗】
图2 入院后胸部CT平扫（2021-12-20）
图3 入院后胸部CT增强（2021-12-20）
入院后完善胸部CT平扫及增强，见双肺多发大小不等结节影，较大者位于左肺下叶，大小约2.3cmx2.5cm．病灶呈低强化、强化不均。
影像学符合血源播散性疾病特点，且结合外院12-07胸部CT，双肺多发结节为新发病灶，因此考虑血源播散性感染可能性大。
（一）感染方面
入院后完善痰培养（灰白色脓痰）示烟曲霉，查血清曲霉IgG、总IgE、G试验、GM实验均（-），血培养（-）。为进一步明确肺部结节病变性质，选取左下肺最大结节行CT引导下经皮肺穿刺，穿刺组织培养示烟曲霉，肺组织送检mNGS示烟曲霉（499 reads）、巨细胞病毒（15 reads）。
同时留取右侧胸腔积液标本送检：常规：有核细胞数600/ mm3，多核细胞占10%；生化：总蛋白 10.7g/L（血总蛋白 42.7g/L），LDH 104 IU/L（血LDH 170），糖 10.92 mmol/L，ADA 5 U/L；根据Light标准胸水判断为渗出液、漏出液之间。培养：床旁接种需氧、厌氧瓶，培养5天（-）。病理：较多淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞，未见癌细胞，未见DNA异倍体细胞。综上，考虑胸水为非感染性，可能与肝硬化大量腹腔积液有关。
考虑肺部病变为曲霉菌感染，影像学上符合血行播散特点，予伏立康唑100mg q12h po（监测伏立康唑血药浓度2.21 → 3.55 → 4.49ug/ml）。呼吸支持力度逐步下调，最终可间断脱氧。曲霉菌来源尚不明确，查头颅核磁评估颅内情况：双侧额顶叶皮层下见多发点状FLAIR高信号，考虑多发小缺血灶，未见曲霉颅内播散征象。住院期间查血培养（-），超声心动图未见心脏瓣膜赘生物。考虑曲霉菌血症可能为一过性，患者股静脉置管时间较长，推测存在来源于股静脉置管可能，但股静脉置管管头培养为阴性。
（二）肿瘤方面
完善胸腹盆增强CT，见乙状结肠局部肠壁增厚僵硬、多期形态未改变，不除外局部占位可能；血清肿瘤标记物：CA125 94.1U/ml（<35），余正常范围。
行乙状结肠镜见肠壁水肿，乙状结肠多发息肉，未见肿瘤改变。
回顾穿刺肺组织病理：炎性渗出坏死物及肺组织，肺泡结构保留，部分肺泡间隔略增宽，纤维组织增生，未见明确肉芽肿及肿瘤，PAS(-)，抗酸(-)，银染(-)。
且患者肺内多发结节影为新发病变，不支持恶性肿瘤肺内转移可能。
图4 经皮穿刺肺组织病理
【腹腔感染诊疗】
入院查腹盆增强CT：食管中下段及贲门粘膜增厚，食管、胃底及脾门可见多发迂曲增宽血管影。腹盆腔积液，腹膜增厚。肝脏表面凹凸不平，肝裂增宽，肝实质见点状致密影。肝内外胆管未见扩张。胆囊不大，壁厚，腔内未见异常密度。胰腺走行可，周围脂肪层清楚。脾不大，密度不均、强化不均。印象：1.肝硬化，肝钙化灶；2.食管及胃底静脉曲张，胆囊壁水肿。3.脾动脉栓塞术后，脾梗死，门静脉主干及右侧支起始部内栓子形成：4.腹盆腔积液，广泛腹膜炎性改变，腹腔引流。
图5 腹腔积液（左）及静置沉淀后（右）
腹部超声见腹腔内可见片状无回声，较深约8.8cm，内见多发纤细分隔。留取腹腔积液送检：常规：有核细胞数满视野，多核细胞占90%；生化：总蛋白定量 12.4g/L，糖2.34mmol/L，LDH 1979 IU/L，ADA 28U/L；TC 0.39mmol/L（<5.20），TG 0.12mmol/L（<1.70）；病原：床旁接种厌氧瓶回报多形拟杆菌（连续3次），mNGS回报多形拟杆菌（107121 reads）、无念珠菌相关信号，未测得碳青霉烯类耐药基因。
诊断考虑腹腔厌氧菌感染，继续碳青霉烯抗感染治疗（亚胺培南西司他丁钠 0.5g q6h iv ×11d，后改为厄他培南 1g qd iv ×10d），监测WBC 12.8→8.11×109/L，CRP 120.02 → 129.71 mg/L。患者仍间断发热，考虑腹腔包裹性积液未充分引流，多次在超声引导下置入引流管，予充分引流。患者体温高峰逐渐下降。
【合并症诊疗】
门静脉血栓方面，腹部增强CT见门静脉主干及右侧支起始部内栓子形成，但门脉超声示门静脉内径1.1cm、主干及分支内血流通畅。因患者凝血功能障碍、消化道出血，未加用抗凝。
食管胃底静脉曲张方面，患者否认既往黑便史，入室后12-22诉腹胀，解柏油样便，HGB 88→74g/L。考虑静脉曲张破裂出血，嘱禁食水，予抑酸、生长抑素治疗，肠外营养，监测HGB稳定。
【出院随访】
患者2022-01-05转回当地医院继续治疗。出院诊断：1.肺曲霉菌病 I型呼吸衰竭 2.肝硬化失代偿期 酒精性肝硬化 门脉高压 腹腔积液 脾大 脾动脉栓塞术后 门静脉血栓形成 食管胃底静脉曲张 上消化道出血 自发性腹膜炎 腹腔多形拟杆菌感染 3.胸腔积液 4.中度贫血 余同入院。
出院后患者继续伏立康唑100mg q12h po、碳青霉烯抗感染治疗。2022-2-24复查胸部CT见双肺结节消失、左下肺出现囊性病变。
肝硬化方面建议戒酒、优质蛋白饮食，继续利尿治疗。患者2022-03于当地医院行TIPS术，术后复查腹盆CT见腹腔积液量减少。
图6 出院后复查胸部CT（2022-02-24）
【讨论】
该病例为中年男性患者，亚急性病程，基础糖尿病、酒精性肝硬化病史，脾动脉栓塞术后出现发热、胸闷、腹胀，辅助检查提示有右侧胸腔积液、大量腹腔积液，经验性碳青霉烯类、氟康唑抗感染治疗仍有间断发热来诊。入院后明确肺部病变性质为肺曲霉菌感染，腹腔感染明确为多形拟杆菌感染，调整抗感染方案为伏立康唑+泰能、持续腹腔引流，患者一般情况逐渐好转、体温高峰较前下降。
该患者既往有糖尿病史且血糖控制不佳，近期行脾动脉栓塞术（类似于脾切除），为免疫缺陷宿主；患者入院时携带胸腔引流、腹腔引流、尿管、股静脉置管，且近期行血管内操作，继发感染风险较高。在进行诊断及鉴别诊断时需充分考虑感染性疾病，特别是机会性感染。
该患者入院后胸部CT主要表现为双肺多发大小不等、散在以外带为主分布的圆形结节影，符合血源播散性病变特点。胸部CT见双肺多发血源播散结节首先考虑转移性肿瘤性病变，但回顾患者入院前CT（仅相隔2周）并未见结节影，提示观察到的结节为新发病灶，不符合肿瘤性病变时间特点，需警惕为感染性病变。本例患者中，结合痰病原学以及肺部结节病原学、病理、mNGS结果，基本可确定肺部结节性质为曲霉菌感染；伏立康唑治疗后患者呼吸功能逐渐恢复，随访胸部CT见双肺结节消失、部分出现继发囊性改变，更加支持肺内结节为曲霉结节可能。
虽然该患者血清G试验、GM试验及曲霉IgG均（-），但根据痰及经皮肺穿刺组织培养结果，可建立肺曲霉菌病诊断，结合病程及临床表现考虑为侵袭性肺曲霉菌病。该患者肺部病变表现为双肺多发随机分布结节、外带为主，支持血源播散性感染特征。曲霉通常具有血管侵袭性1,2，但血源播散性曲霉感染并不多见，且该患者多次复查血培养均为阴性（虽然曲霉菌血症时血培养阳性率较低且需要培养时间长）。肺外及播散性曲霉菌病最常见感染部位是中枢神经系统，住院期间筛查头颅MRI未见颅内病灶，亦未见其他肺外曲霉菌感染灶证据；有文献报道曲霉菌可导致感染性心内膜炎3，但该患者两次筛查经胸超声心动图均未见瓣膜赘生物，曲霉菌心内膜炎证据不足。患者仅有肺循环内多发曲霉感染灶，是否可能为静脉系统感染后沿血流播散入肺？结合病史猜测与股静脉置管有关。该患者起病前曾有动脉介入操作史，文献中亦有侵入性动脉操作后出现曲霉菌血流感染的病例4，但该患者曲霉感染分布不符合沿动脉播散分布特点。
腹腔感染病原学为多形拟杆菌，是肝硬化自发性腹膜炎的常见病原体。患者病程中长期应用碳青霉烯类抗生素，但仍有体温升高，临床考虑为腹腔积液存在分隔、引流不通畅所致，故反复予穿刺置管引流。同时需鉴别腹腔混合感染、厌氧菌碳青霉烯类耐药可能。本例中腹腔积液标本送病原学mNGS，回报结果与培养一致（均为多形拟杆菌），分析原始数据未见其他病原体信号（念珠菌、曲霉菌），亦未检测到碳青霉烯类耐药基因信号。患者转回当地医院后行TIPS手术治疗肝硬化门脉高压，术后复查腹部CT未见腹腔积液，患者体温恢复正常、一般情况好转。提示在腹腔感染治疗过程中，仅有内科抗感染治疗效果不佳，需结合穿刺引流及原发病治疗。
腹腔积液病原学培养是诊断腹腔感染的关键，本例中临床坚持床旁接种腹水样本于血培养瓶中，提高了厌氧菌培养的检出率。
【致谢】本病例在中国医师协会呼吸医师分会2022胸部疾病MDT第十九期线上讨论。感谢北京大学第一医院医学影像科高莉副主任医师，中日友好医院放射诊断科刘敏主任医师、杨敏星主治医师对影像资料的解读分析。感谢中日友好医院临床微生物与感染实验室鲁炳怀主任医师、感染疾病科郭新珍副主任医师在感染与病原学诊断方面的指导。感谢中日友好医院病理科赵玲主治医师对于肺部病理的解读建议。
参考文献：
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3.Lazaro, M. et al. Aspergillus endocarditis in lung transplant recipients: case report and literature review. Transpl Infect Dis 13, 186-191, doi:10.1111/j.1399-3062.2010.00589.x (2011).
4.Lin, L. et al. Aspergillus niger bloodstream infection in gastric cancer after common hepatic artery embolization: A case report. Experimental and Therapeutic Medicine 14, 1427-1432, doi:10.3892/etm.2017.4693 (2017).
