【病情介绍】患者，女，25岁，职员，因“咳嗽、咳痰、发热、喘憋1月余。”于2022-2-23入院。
2022.1.20接触“感冒”病人后出现咽痛、咳嗽，咳少量白色粘痰。发热，Tmax:39℃，无畏寒、寒颤，伴轻度喘憋。当地医院静脉输注阿奇霉素、头孢类抗生素及抗病毒药物（具体不详）5天，症状无改善。2022.1.25咽痛加重，不能发声，痰为褐色粘稠脓痰，不易咳出，喘憋加重。查喉镜及胸部CT未见明显异常。继续输注头孢类抗生素、左氧氟沙星和抗病毒药物3天，症状仍加重。转入上级医院，复查胸部CT（2022.1.29）可见双肺沿支气管血管束肺部的斑片、支气管壁增厚、小叶中心结节及树芽征（图1）。查血常规：白细胞38.99×109/L,中性粒细胞计数33.36×109/L，HB129g/L，血小板293×109/L；PCT 0.97ng/ml，血沉6mm/h，CRP 351mg/L；G试验209.5pg/ml，FluB-IgM弱阳性，痰mNGS（2022.1.29）示烟曲霉。痰培养：（2022.2.1、2022.2.3）烟曲霉、（2022.2.8、2022.2.9）解鸟氨酸拉乌尔菌。诊断“流感肺炎、侵袭性肺曲霉病”，予奥司他韦、哌拉西林他唑巴坦（2022.1.29-1.31）、美罗培南（2022.2.1-2.6）、伏立康唑（2022.2.2-2.6）+卡泊芬净（2022.2.1-2.6）静脉点滴、两性霉素B雾化。
图1 2022.1.29胸部CT（双肺沿支气管血管束肺部的斑片、支气管壁增厚、小叶中心结节及树芽征）
患者仍每日发热，咳嗽、喘憋较前略有好转，咳痰带血丝。2022.2.7复查胸部CT，双肺病灶较前加重（图2）。遂加用两性霉素B胆固醇硫酸脂复合物静点，继续联合伏立康唑、卡泊芬净静点、两性霉素B雾化。2022.2.14复查胸部CT无改善，仍有发热，遂于2022.2.21转入我院。
图2 2022.2.7胸部CT（支气管扩张、双肺气道周围斑片影，较前病变范围增加）
既往体健，家中养花。余无特殊。
入院后查体：体温37.8℃，脉搏106次/分，呼吸22次/分，血压120/80mmHg。体型偏瘦，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。余查体无特殊。
入院后复查血常规：白细胞20.37×109/L，中性粒细胞16.53×10^9/l，CRP 110.2mg/L；动脉血气（高流量吸氧50L/min ，FiO2 0.4）：PH 7.50，PO2 103mmHg，PCO2 37mmHg，Lac 0.7mmol/L，HCO3- 28.9mmol/L，BE 5.5mmol/L，氧合指数257.5mmHg。查痰流感病毒（FluB）核酸阳性。T细胞亚群及免疫球蛋白大致正常，过敏原总IgE 1280IU/ml↑，曲霉IgG抗体 263AU/ml↑。
患者青年女性，急性病程，主要临床表现为接触感冒病人后出现发热、咳嗽、粘痰、呼吸困难，胸部CT表现为沿气道分布的斑片、结节影，流感病毒（FluB）核酸阳性，多次痰培养及mNGS均提示曲霉菌，是一例相对明确的流感后继发侵袭性肺曲霉病。但患者在外院经过一段时间的抗病毒及真菌治疗，症状无明显改善，影像学持续进展。对于患者治疗效果欠佳的原因，分析有以下可能：（1）抗菌药物治疗方面：入院后监测伏立康唑血药浓度为1.8ng/ml，仍然偏低；外院应用联合治疗，但短期内多次更改药物种类，疗程不充分；曲霉菌可能对三唑类药物耐药；合并细菌感染。（2）患者的宿主因素：痰液粘稠，痰液引流困难；体型瘦弱，营养状态差等。
针对以上可能性，对诊疗方案进行了调整：行支气管镜检查（2022.2.24），镜下（图3）见气管、双侧支气管多发粘膜凸起；双侧支气管见大量黄色粘稠痰液，予以吸除。一方面进行痰液引流，一方面完善病原学检查，BALF GM 2.01，细菌、真菌培养均为阴性。BALF 细胞分类计数：中性粒细胞 95%，嗜酸性细胞 0%，巨噬细胞 3.0%，淋巴细胞 2.0%。加强抗真菌及抗病毒治疗：因米卡芬净最大剂量可应用300mg qd，选用米卡芬净与伏立康唑300mg q12联合，两性霉素B 12.5mg q12雾化，并监测伏立康唑血药浓度。奥司他韦75mg bid+玛巴沙洛韦40mg bid抗乙流病毒。虽无细菌感染证据，但患者气道黏膜糜烂、水肿，继发细菌感染风险高，仍予哌拉西林他唑巴坦。同时予化痰、体位引流、营养支持。
图3：支气管镜改变（2022.2.24）：气道内大量黄色粘稠痰液
经以上抗感染治疗，复查痰乙流病毒核酸转阴，多次真菌培养均为阴性，监测伏立康唑血药浓度2.89-1.94ng/ml。患者一般状态稍有好转，但仍每日发热，呼吸困难，氧合无明显改善。在抗感染治疗较为充分的情况下临床改善不明显，存在严重的气道高反应及全身炎症亢进的症状，血IgE与曲霉IgG升高，复查胸部CT（图4）原有病变部分吸收，但新发肺不张，出现了类似ABPA样较大气道内痰栓阻塞的征象。这都反映了曲霉致敏原性的特征。因而在继续充分抗真菌感染的基础上，予患者甲泼尼龙20mg qd静脉点滴。并再次行气管镜吸痰，镜下可见各叶段内较多黄白粘稠分泌物，痰液拉丝，生理盐水冲洗后吸出，吸出物如内较多痰栓。
图4 2022.3.7胸部CT：右肺不张
之后患者体温逐渐降至正常，呼吸困难减轻，吸氧条件减低。但在加用糖皮质激素后监测伏立康唑血药浓度明显减低，最低仅0.45ng/ml。考虑与伏立康唑和糖皮质激素的相互作用有关。激素逐渐减量过程中增加伏立康唑剂量，并继续监测血药浓度（抗真菌及糖皮质激素治疗、体温、伏立康唑浓度详见图5）。至2022.3.25，患者体温正常，间断鼻导管吸氧，SpO2 95%以上，IgE降至正常，复查胸片未见肺不张，渗出性病灶明显吸收（图6）。甲泼尼龙减量至6mg qd，伏立康唑300mg q12口服，血药浓度2ng/ml左右。患者目前已出院，门诊随诊。嘱激素一个月后减停，继续口服伏立康唑，患者住院期间因症状较重无法耐受肺功能将检查，计划随访期完善胸部CT和肺功能检查。
图5：患者抗真菌及糖皮质激素治疗后体温变化，并监测伏立康唑血药浓度
图6：患者住院期间胸片变化
【思考&讨论】流感病毒前驱感染作为IPA的危险因素已为人熟知，本文患者即为一例典型的流感病毒继发IPA，诊断相对明确，但治疗过程较为曲折。除去前期伏立康唑药物浓度偏低、患者一般状态偏弱等因素外，明显的气道高反应、痰栓阻塞气道是病例的突出特点。患者喘息症状明显，存在支气管扩张改变，血IgE与曲霉IgG升高，肺部CT可见气道内痰栓，具有ABPA的部分临床特征。虽然在IPA患者中应用糖皮质激素存在一定风险，但抗真菌治疗方法比较充分、拟应用激素量不大，尤其考虑到患者炎症反应的征象也很明显，在病程后期加用了甲泼尼龙治疗。事实上，肺曲霉病重叠综合症（pulmonary aspergillus overlaps syndromes）在文献报道中并不罕见，不同类型肺曲霉病既可能是病程的不同阶段，也可能相互转化、影响，治疗尚无统一方案，需要充分分析患者临床特征、病原菌特性、药物浓度监测等制定合适的治疗策略。在这一过程中，需要思考疾病曲霉不同疾病表型的鉴别诊断和斟酌治疗方案。
