流感
1. 2019 中国流感专家共识更新
本次指南进一步阐述了流感传播途径。明确了流感与非流感季节进行流感筛查的强度、方法与人群。增加了儿童重症和危重症流感及流感相关坏死性脑病内容。明确了流感病毒性肺炎与流感继发细菌、真菌感染的概念。提到了新机制的抗流感病毒新药物及药物联合治疗，并再次说明传统中医药的疗效。
2. 流感流行病学、预后及病原诊断新方法
临床实践中，我们时有发现二重甚至三重流感病毒感染，其临床意义并未明确。Gregianini TS 等研究显示多重流感病毒感染比例约为 0.24%，多重感染患者的心脏不良时间发生率及病死率高于单种流感病毒感染患者 [1] ，应予以重视。除了病毒感染种类及载量与预后相关外，一些特殊人群如器官移植患者 Th2 类细胞因子水平（如 IL-10、IFN-γ/IL-13 比值）亦与患者不良预后相关 [2] 。为了更好地实现流感快速诊断，我国学者对流感即时分子诊断技术平台 Gene Xpert Flu/RSV 与中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的分子检测方法的临床表现进行了比较，该平台 FluA 和 FluB 的敏感度（均为 100%）均高于 CFDA-PCR 方法（分别为 95.3% 和 89.8%，两种方法特异性均高于 97% 且没有显著性差异 [3] 。该检测平台快速、简便且准确，将为流感的快速诊治提供有力支持。
3. 流感治疗新药物
Pimodivir[4] 是一种作用于 PB2 亚基的 RNA 聚合酶抑制剂，临床 2b 期试验证实，对于无合并症的轻症季节性流感，Pimodivir 可增加病毒清除率并缩短症状缓解时间。AL-794[5] 与 Pimodivir 机制相似，在 I 期临床试验中显示出了较好的病毒清除作用及安全性。尽管多种抗流感病毒新药已被证实可用于轻症流感治疗，但重症流感缺乏可靠治疗手段，免疫血浆曾被视为一种可尝试的辅助治疗药物。但近期 meta 分析 [6] 及Lancet RM 两项 RCT 研究并未发现免疫血浆的确切 [7,8] 作用。对此，我国学者首次探索了联合两种不同机制抗病毒药物（法匹拉韦+奥司他韦）治疗重症流感的疗效。结果显示，联合治疗组患者病毒清除率明显高于奥司他韦单药治疗组。限于样本量原因，尽管住院病死率无统计学差异（17.5% vs 28.1%，P= 0.179），但已显示出联合治疗改善预后的趋势 [9] 。
社区获得性肺炎
1. 美国 CAP 指南更新
时隔 12 年，美国胸科学会联合美国感染病学会更新社区获得性肺炎诊断和治疗指南 [10] 。本版指南仍面向免疫正常成人，主要更新点在于：（1）更倾向于使用 PSI 进行病情严重程度评估；（2）明确放弃 HCAP 概念，代之以危险因素评估耐药菌风险；（3）结合耐药菌流行病学推荐经验性治疗方案；（4）吸入性肺炎不必常规抗厌氧菌治疗，除非有脓胸或脓肿；（5）病原学检查更具针对性，同时强调抗 MRSA 及铜绿假单胞菌治疗的病原学检查和治疗依据；（6）提出 PCT 判断是否使用抗菌药物为时尚早；（7）明确激素只用于伴脓毒症休克患者；（8）5～7 天内临床症状改善患者不推荐影像学随访。指南颁布后，有学者对经验性抗感染药物推荐提出了一定担心，尤其是在喹诺酮药物的不良反应、住院轻症患者β-内酰胺类药物是否有必要联合大环内酯类以及门诊流感检查阳性患者是否必要使用抗菌药物 [11] ，同时建议在未来研究和下一版指南中对以上问题进行解答。
2. 流行病学
免疫抑制人群是未来研究另一重点，目前各国 CAP 指南中的推荐意见均不涵盖此类患者。全球多中心研究显示，免疫抑制患者细菌病原谱与免疫正常患者并无差异，但真菌感染的、非结核分支杆菌及非流感病毒更为常见 [12] 。对于 HIV 患者，阿片类药物是常用的止痛药物，但会增加患者 CAP 的发生率，因此建议尽量避免或减少阿片类药物使用 [13] 。
3. 病情严重程度及预后评估
关于 CAP 病情严重评估的研究从未间断。Fahim 等发现成纤维细胞因子 21（FGF21）参与糖、胰岛素及线粒体能量代谢过程，而重症感染往往使这一过程失衡。利用 FGF21 预测患者 30 天病死率，ROC 曲线下面积明显优于 CURB-65（0.73 vs 0.60，P=0.01[14] ）。AIM/CD5L 是巨噬细胞凋亡抑制因子，我国学者曹炬发现其对脓毒症 28 天死亡的预测 ROC 曲线下面积为 0.86（95% CI, 0.79-0.92）高于 SOFA 评分（0.77; 95% CI, 0.67-0.89），该结果在成人验证队列中得到了证实 [15] 。在病毒性肺炎方面，我国学者瞿介明、周敏、张欣教授团队提出了基于六个危险因素的死亡预测模型（表 1），以 12 分为界值的敏感性和特异性分别为 77.6% 和 77.8%。高水平肾上腺髓质素原、pro-BNP、IL-6 即使在无心脏基础病患者中亦可有效预测短期及长期心脏不良事件的发生 [16] 。
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表 1. 病毒性肺炎 28 天死亡预测模型 |
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多肺叶浸润 |
5 分 |
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外周血淋巴细胞计数＜0.8×109/L |
4 分 |
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合并细菌感染 |
4 分 |
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现吸烟 |
3 分 |
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曾吸烟 |
3 分 |
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高血压 |
2 分 |
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年龄 ≥ 60 岁 |
2 分 |
4. 抗菌药物合理使用
最新证据显示，社区发病肺炎患者经验性使用广谱抗菌药物（抗 MRSA 或铜绿假单胞菌药物）不改善预后，反而增加住院时间和病死率 [17] 。在缺乏检测结果情况下，有研究设计了 10 因素耐药菌感染风险评估表（表 2），有效降低了广谱抗菌药物使用（OR, 0.62; 95% CI, 0.39-0.98; P=0 .039），而不影响患者预后 [18] 。2019 年，借助 CRP、PCT、评分或快速病原诊断方法指导抗菌药物合理使用的研究呈现快速发展趋势。
N Engl J Med 和 ERJ 分别刊登两项 RCT 研究结果，证实住院 COPD 患者低水平 CRP（＜20mg/L 或 50 mg/L）时可不使用抗菌药物 [19,20] 。而当 AECOPD 患者 PCT＜0.25 μg/ml 时，抗菌药物使用超过 24 小时同样无更多获益 [21] 。病原快速分子诊断技术的快速发展已将检测缩短至了数小时内，耐药基因快速检测可有效减少机械通气患者抗 MRSA 药物的使用时间 [22] 。但是经验性使用 POCT 指导抗耐药菌治疗的收益似乎受到耐药率影响 [23] ，而不能一概而论。POCT 在严重下呼吸道感染指导抗菌药物使用的价值仍需要进一步评估。
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表 2. 社区获得性肺炎耐药菌感染风险评估表 |
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主要标准 |
次要标准 |
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既往 60 天内使用抗菌药物（2 分） |
既往 60 天内曾住院（1 分） |
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长期居住护理机构（2 分） |
慢性肺疾病史（1 分） |
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留置胃管（2 分） |
不能生活自理（1 分） |
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既往 120 天内耐药菌感染史（2 分） |
使用抑制胃酸药物（1 分） |
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外伤（1 分） |
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MRSA 定植史（1 分） |
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注：＜4 分为耐药低危，不联合抗 MRSA 及抗铜绿假单胞菌药物；≥ 4 分为耐药高危，建议联合抗 MRSA 及抗铜绿假单胞菌药物 |
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5. 抗菌药物与辅助治疗药物
2019 年，N Engl J Med[24] 、JAMA [25] 和CID 分别发表 [26] Omadacycline 和 Lefamulin 两种针对 CAP 新药物的 III 期临床研究结果。Omadacycline 作为一种米诺环素衍生物克服了传统四环素「泵出」和「核糖体保护」的耐药机制。Lefamulin 则是 20 年来首个治疗 CAP 的新机制药物，作为半合成截短侧耳素菌素类抗菌药物，可与细菌核糖体结合抑制细菌蛋白合成，能够覆盖常见革兰阳性菌、MRSA、非典型病原体及流感嗜血杆菌。在治疗 PSI II-IV 级 CAP 患者中两药均获得了不劣于莫西沙星的疗效。在欣喜于获得重要的 CAP 单药治疗新方案同时，我们必须清醒的认识到，如何合理定位药物、寻找适宜人群、避免重蹈耐药覆辙是我们应该进一步深思的。
目前指南和多数研究认为，轻症 CAP 患者可单用β-内酰胺类治疗，不必联合大环内酯类药物。近期两项研究显示，高炎症反应（CRP＞15 mg/dl）或肺炎球菌患者 [27] ，无心肺合并症或痰中白细胞明显增多 [28] 患者可能从联合治疗中更多获益，其原因被归结于大环内酯的抗炎作用。需要注意的是，「无合并症」可能间接反映了患者年轻、非典型病原体常见。既往研究中，大环内酯类药通过抗炎作用明确改善预后的结论并不一致，使用指征和人群的不同可能就是造成差异的原因之一。
除抗菌药物外，辅助药物仍是重症 CAP 的研究热点。Elizabeth 首次通过 RCT 研究证实，肺炎伴脓毒症老年患者（SOFA 评分中位数 1-2 分，年龄 ≥ 55 岁）短期使用高剂量辛伐他汀（80 mg/天×7 天）可以改善中性粒细胞功能、器官功能及远期生存率，结果在 AJRCCM 发表 [29] 。CAL02 作为一种新型抗毒素脂质体，具有中和细菌毒素作用。Lancet ID 发表的一项 RCT 研究显示，重症肺炎链球菌肺炎患者 SOFA 及 APECH II 评分在使用 CAL02 组降低更明显 [30] 。但是，以上两项研究的样本量分别只有 60 例和 19 例，且辅助药物的疗效通常会受到如病情严重程度、发病时间、炎症反应类型等多种因素影响，其疗效尚需更大样本量研究证实。
医院获得性肺炎
诊断 VAP、区分耐药菌感染和定植是临床难题，给诊疗带来了巨大挑战。美国芝加哥大学 Walter 及 Wunderink 教授研究团队研究显示，当肺泡灌洗液中性粒细胞＜50% 时，可排除细菌性呼吸机相关肺炎（VAP），其阴性预测值接近 100%。由于巨噬细胞在固有免疫中处于细菌传感与中心粒细胞募集的中心地位，研究者还试图通过巨噬细胞基因转录情况来诊断 VAP[31] 。尽管中心粒细胞募集不单纯受巨噬细胞控制，且肺泡巨噬细胞基因转录也受到其他微生物影响而没有展现出更优的诊断准确性，但此项研究着实是鼓舞人心的，它为 VAP 的诊断提供了重要的新方法和思路。在治疗方面，新型抗菌药物 Ceftolozane–tazobactam 在治疗院内获得性肺炎（92% 为 ICU 患者）III 期临床实验中，显示了与美罗培南相似的疗效和安全性 [32] 。美国 FDA2019 年还批准了 Recarbrio（亚胺培南、西司他丁、瑞拉巴坦复合制剂）和 cefiderocol（头孢地尔，新型铁载体头孢菌素）两种新型抗菌药物用于复杂尿路感染，其具备良好的抗革兰阴性杆菌活性，何时能够将其用于医院获得性肺炎的治疗，我们拭目以待。此外，噬菌体治疗细菌感染又重回人们视野，Prazak 等通过动物 RCT 研究证实，噬菌体治疗 MRSA 所致 VAP 大鼠疗效与替考拉宁相同 [33] 。但噬菌体能否为耐药菌感染治疗揭开新篇章还需要克服快速筛选、避免快速耐药及给药剂型选择等多重困难。
真菌
2019 年美国胸科学会发布肺部及重症监护室真菌感染微生物实验室检测方法使用指导指南。该指南对不同人群、不同种类真菌血清学、核酸检测、肺泡灌洗液检查的使用进行了详细的推荐和解读，推荐内容尤为实用 [34] 。
在侵袭性真菌病诊断方面，有研究发现 GM 试验在流感危重症患者继发侵袭性曲霉菌病（IPA）的诊断敏感性差，不能据 GM 试验除外 IPA[35] 。南京医科大学苏欣、施毅教授团队发现血清和肺泡灌洗液 PTX3（穿透素 3）可作为诊断非粒缺患者 IPA 的标志物。以血清 PTX3 2.3ng/ml 作为分界值诊断 IPA 的敏感性和特异性分别为 79.8% 和 72.1%[36] 。对于儿童、青少年及青年急性髓系白血病患者，发表在 JAMA 的一项 RCT 研究显示，与氟康唑相比，卡泊芬净预防性治疗可显著降低患者发生侵袭性真菌病的风险 [37] 。
病毒
1. 病毒感染流行病学与临床预后
2015 年~2019 年通过我国进行的全国多中心前瞻性研究显示病毒性肺炎约占 CAP 的 39%，研究首次提出免疫正常成人非流感病毒性肺炎病情严重程度及预后与流感病毒性肺炎一致，论文发表在权威呼吸杂志 ERJ[38] 。同时，JID 一项研究首次针对继发于 CAP 的「单纯病毒性脓毒症（Pure Viral Sepsis）」预后及临床特点进行了分析 [39] 。尽管肺炎研究领域大家 Daniel Musher 对其同事所提概念中「单纯」一词有所异议，但不可否认世界范围内对于病毒性肺炎的关注度在逐渐上升。非病毒感染研究主要集中于儿童及老年患者呼吸道和合胞病毒（RSV）感染。有研究发现不同基因型 RSV 所致婴儿呼吸道感染病情严重程度不同，且 NA1 或可增加患儿哮喘的发生风险 [40] 。在感染初期，鼻咽部高病毒载量而后快速下降往往提示预后更好 [41] 。而老年 RSV 感染住院患者出现肺炎及死亡的比例甚至高于流感病毒感染 [42] 。此外，病毒感染对发生其他疾病的影响亦得到诸多关注，如巨细胞病毒感染后持续的慢性炎症反应是造成囊性纤维化患者病情进展加快的重要因素 [43] ；上呼吸感染本身并不影响 COPD 急性加重，但 3 型副流感病毒所致上感与 AECOPD 相关 [44] ；儿童第一次严重 RSV 感染时间若发生在出生 6 个月后，后期发生重症哮喘的风险则明显升高 [45] 。
2. 诊断方法
近年来病毒分子快速诊断技术（POCT）显著缩短了检测时间，但其临床意义尚存在争议。我国学者将其用于 COPD、支气管扩张、肺炎等下呼吸道感染病原诊断，可缩短总体静脉抗菌药物的使用时间而不影响患者预后 [46] 。但有 meta 分析显示，目前各研究中 POCT 对减少抗菌药物使用影响的异质性很大，可能受到人群、疾病种类、检测回报间隔及抗菌药物使用习惯等多方面因素影响 [47] 。常规开展此类检测仍需谨慎。
3. 抗病毒治疗
RSV 感染对于骨髓移植患者可能是致命的，CID 杂志发表的一项 RCT 研究比较了成人骨髓移植后 RSV 感染患者口服和雾化吸入利巴韦林的疗效，并未发现二者对患者预后影响存的差异 [48] ，提示口服利巴韦林也可作为治疗选择。
结核
1. 流行病学与病理
2019 年 ERJ、Lancet ID 连续刊登多篇结核流行病学研究，揭示了寻求庇护者中潜伏结核的发病率及治疗情况 [49] ；接触结核感染者发生结核风险评估 [50] ；结核病死率 meta 分析 [51] 。我国学者通过全国多中心调查描绘了我国多耐药结核（MDR-TB）的基因多态性和基因型，为耐药结核防治和药物选择提供了重要数据 [52] 。此外，南非开普敦大学肺感染与免疫学中心 Tawanda Gumbo 教授科研团队描绘了全球首个 MDR-TB 患者的肺结核性空洞转录组学图谱。通过对比纤维化空洞的边缘、空洞壁的中心、空洞壁的内腔边缘、空洞壁的内腔与空气接触界面、远端呼吸道、口腔的近端以及痰液与正常肺组织 RNA 转录组差异，发现了数种新的人免疫系统对 MDR-TB 应答有关的信号通路，为解释肺结核性空洞产生和免疫系统麻痹提供了重要的的病理分子机制理论基础 [53] 。
2. 诊断
目前结核诊断最大的难题在于无法区分感染和潜伏结核，以及免疫抑制人群如 HIV 患者的结核诊断。因此结核特异性 CD8+T 细胞内细胞因子 [54] 、铁离子代谢生物标志物 [55] 均被研究用于区分感染与潜伏感染，并取得了良好的效果，其中以铁离子代谢三种标志物为基础建立的模型鉴别结核与健康人群、潜伏结核、肺炎的 ROC 曲线下面积均＞0.83。尽管 HIV 患者淋巴细胞功能低下，在以病原明确诊断为金标准的条件下，FujiLAM 显示了较 AlereLAM 结核抗体检测更高的敏感性（70.4% vs 42.3%）[56] 。
3. 治疗
利奈唑胺虽可改善耐药结核患者结局，但最新研究显示，对利福平敏感结核感染患者，强化治疗期使用利奈唑胺 8 周代替乙胺丁醇安全性相同 [57] ，无更多获益。耐药结核治疗是结核病防治的重要问题之一。2019 年美国 FDA 通过抗耐药结核新药 pretomanid。IIb 期临床实验中，pretomanid+贝达喹啉+吡嗪酰胺+莫西沙星（仅利福平耐药时加用莫西沙星）方案比 HRZE 标准方案展现出了更好的杀菌活性，此优势在利福平耐药、吡嗪酰胺敏感的结核感染患者中得到了最大体现 [58] 。N Engl J Med 发表 III 期临床试验，证实对喹诺酮类敏感的耐药结核患者，可使用高剂量莫西沙星+氯法齐明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺短程疗法（9~11 月）与 WHO 建议的标准剂量莫西沙星 20 月方案疗效和安全性相同 [59] 。而另一种新药，delamanid（迪拉马尼）则未能在耐药结核 III 期临床实验中获得有效的确切证据，其治疗价值仍不肯定 [60] 。
4. 预防和预后评估
结核高发地区免疫抑制患者的药物预防极为重要，但因疗呈长、依从性差而疗效不一。一项 III 期临床研究证实，1 月利福喷丁+异烟肼方案在 HIV 患者预防治疗中疗效并不劣于 9 月异烟肼方案，且治疗完成率有明显提高 [61] 。在疫苗研究方面，新型候选疫苗 M72/AS01E 使非洲 HIV 阴性潜伏结核患者 3 年结核发病率降低 50%。以上两项研究均发表于 N Engl J Med，或可成为潜伏结核患者的重要防治方法 [62] 。目前对于结核患者的预后评估尚缺乏可靠方法。有研究显示，对于病原明确的肺结核患者，低丝裂原反应 [63] 及铁调素升高 [64] 提示预后不良。
非结核分支杆菌
2019 年 Respir Med 杂志刊载多篇关于非结核分枝杆菌文章，描述了非结核分支杆菌非空洞结节性支气管扩张 [65] 、鸡分支杆菌非空洞结节性支气管扩张自然病程 [66] 、堪萨斯分支杆菌肺病不良预后因素及结局 [67] 。研究显示 BMI＜18.5 kg/m2、吸入激素、支气管镜获取标本抗酸染色 ≥ 2 级提示非结核分支杆菌肺病后期进展可能性大，建议加强此类人群随访 [68] 。治疗方面，有学者尝试使用替加环素治疗脓肿分支杆菌 [69] ，尽管获得明显临床疗效，但微生物学改善率仅 17% 左右，加之药物不良反应，并不建议首选其治疗脓肿分支杆菌。对于堪萨斯分支杆菌肺病，大环内酯+利福平+乙胺丁醇方案与异烟肼+利福平+乙胺丁醇方案疗效相同，大环内酯可作为萨斯分支杆菌肺病治疗组方药物之一 [70] 。Nakwon Kwak 等分析脓肿分支杆菌肺病后发现，亚胺培南是治疗脓肿分支杆菌成功的保护性因素，阿奇霉素、阿米卡星及亚胺培南有益于脓肿亚种感染的治疗成功，但对于马赛亚种，上述药物则均无 [71] 。
微生物组学
微生物菌群相关研究一直处于前沿热点地位，但总体处于积累阶段，庞大的数据和复杂的生物信息学分析尚未带来本质的突破，研究方向仍集中在现象描述，预后预测，疾病与微生物菌群相关性等。其中，由于儿童后天因素影响相对小，免疫系统成熟受微生物影响大，因此成为了研究的重点人群。研究显示，对于儿童下呼吸道感染，鼻咽部与下呼吸道微生物菌群具有相似性，利用鼻咽部细菌、病毒微生物菌群特点联合患儿临床表现可准确区分患儿感染状态 [72] 。相比于链球菌、念珠菌、葡萄球菌和棒状杆菌，以莫拉氏菌为主的微生物菌群特点使 2 岁内婴幼儿急性呼吸道感染风险增高 [73] 。而以流感嗜血杆菌占主导地位的微生物菌群会使 RSV 感染所致支气管炎患儿病毒排毒时间延长 [74] 。失去口腔与鼻咽部微生物菌群差异性是婴儿早期发生呼吸道感染的重要原因 [75] 。对于慢性疾病，维持呼吸道微生物菌群多样性，可明显限制儿童支气管扩张的发展 [76] 。而 HIV 病毒感染可以通过口腔微生物菌群构成和丰度的改变使患者肺功能下降，这一过程与吸烟所致 COPD 结果相似 [77] 。对于 COPD 患者，痰中微生物菌群多样性下降或呈现葡萄球菌为主的微生物菌群特点提示预后不佳，而韦荣球菌为主的微生物菌群具有保护性作用 [78] ，故可借此评估住院 COPD 患者预后。
其他
肺囊性纤维化患者往往需长期使用药物治疗，最新研究显示，与单用阿奇霉素治疗相比，加用吸入性激素治疗将增加患者肺部感染发生风险，但并不改善患者病死率 [79] 。对于吸入氨曲南治疗的肺囊性纤维化患者，仅痰中细菌负荷者（即痰定量培养>107 cfu/g）才能从中获益，因此可作为吸入氨曲南治疗的指征 [80] 。在伴有慢性感染的支气管扩张患者中，抗菌药物雾化吸入治疗获益尚存争议。近期一项 meta 分析认为，虽然吸入抗菌药物在患者细菌清除率方面有一定效果，但在减少疾病加重频率上效果甚微，且并未改善患者的生活质量。这一结论也在另一项吸入环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染支气管扩张的研究中获得支持 [81] 。由此可见，目前吸入药物治疗慢性呼吸道感染性疾病的疗效尚十分有限。
参考文献
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