2024年2月，北京医院呼吸与危重症医学科李燕明教授团队在感染领域著名期刊《International Journal of Infectious Diseases》(Q1区，IF=8.4)在线发表题为“Recurrent and persistent fever after SARS-CoV-2 infection in patients with follicular lymphoma: A case series”的病例系列研究论文。
研究背景
免疫抑制人群出现新冠病毒持续阳性或者再发新冠病毒感染的病例介绍已经较为普遍，尤其是在血液系统恶性肿瘤患者中。[1-3]这部分人群咽拭子新冠核酸持续阳性或者转阴后再次复阳。在临床诊疗工作中，研究者团队发现滤泡性淋巴瘤患者在新冠感染恢复期出现反复持续发热，咽拭子新冠核酸持续阴性，外院经验性抗细菌和（或）真菌治疗效果不佳，最终经BALF核酸或mNGS辅助诊断为新冠病毒感染，奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）抗感染治疗后症状缓解。该类病例报道尚少，该文旨在系统总结该类病例的临床特征和治疗转归，提高对其认识，避免延误诊断和减少不必要抗菌药物的使用。
研究结果
1.自2023年1月至8月，北京医院呼吸与危重症医学科6例淋巴瘤患者表现为上述特征纳入本项研究，且均为滤泡性淋巴瘤患者。他们在首诊新冠病毒感染时表现为咽拭子新冠核酸阳性，后续转阴。在新冠病毒感染的恢复期出现持续发热，多次咽拭子新冠核酸持续阴性，胸部CT多以磨玻璃影为主，外院给予抗细菌和（或）抗真菌治疗效果不佳，病程可长达半年，入我院后常规病原学检测未见异常，行支气管镜肺泡灌洗，BALF核酸或mNGS检测到新冠病毒，给予Paxlovid治疗后体温恢复正常出院。
2.其中5例患者在过去一年内接受了抗CD20单克隆抗体的治疗，6名患者均表现为淋巴细胞减少和B淋巴细胞缺乏。
3.值得注意的是，电话随访发现其中3名患者在出院后再次出现发热，咽拭子新冠核酸仍为阴性，患者居家自服Paxlovid后体温恢复正常。并且在本篇文章接收后，其中一例患者再次因发热（咽拭子新冠核酸阴性）、低氧血症入住我科，胸部CT表现为磨玻璃影，BALF mNGS再次检测到新冠病毒核酸，经予Paxlovid治疗后好转出院。因此，该部分人群症状极易反复。
讨论：
1. 为什么滤泡性淋巴瘤患者容易出现该特殊表现?
既往研究发现在过去一年内应用抗CD20单克隆抗体、接受造血干细胞移植、外周血淋巴细胞减少<500/ul是血液系统恶性肿瘤出现新冠病毒持续阳性的预测因素[4]。同时目前认为B淋巴细胞和CD4+T细胞在病毒清除方面发挥重要作用[5]。滤泡性淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，起源于生发中心的B细胞。研究者团队认为滤泡性淋巴瘤自身的B淋巴细胞功能障碍同时接受抗CD20单克隆抗体的治疗，共同导致该类患者容易出现该特殊表现。而其他类型淋巴瘤或者其他免疫抑制人群是否也容易出现该类特殊表现尚未可知。
2.该类人群为什么上呼吸道SASR-CoV-2阴性，而BALF SAR-CoV-2阳性？
该类患者咽拭子新冠核酸持续阴性，但是BALF mNGS 能够检测到新冠核酸（其中2例患者完成了BALF 新冠核酸PCR检测，均为阳性），为什么呈现出上下呼吸道病毒载量不一致的差异性，目前确切原因尚未可知。新冠病毒在肺脏内长期存在已有文献报告[6,7]，该类患者是肺内新冠核酸残存的高危人群。因此，研究者团队猜想：该类患者在新冠感染恢复期出现发热是由于肺内残存病毒在机体免疫功能下降时的复燃，而非自上呼吸道至下呼吸道感染的经典感染过程，故而主要表现为下呼吸道新冠核酸阳性。但是该猜想需要对患者首次新冠病毒感染前后的BALF标本进行毒株对比鉴定才能证实，有待于未来研究予以证实。
3. 针对该特殊人群的最佳抗病毒策略如何？应如何选择主要治疗终点？
本研究发现该类患者在出院后仍有一半患者再次出现发热，在抗病毒药物和疗程方面应该作何选择？有研究发现，针对免疫人群持续新冠病毒感染或再感染，双联抗病毒联合单克隆抗体方案较双联抗病毒方案（瑞德西韦+莫诺拉韦/Paxlovid）病毒转阴率更高[8]。针对该类人群的主要治疗终点应该如何选择，持续症状、胸部影像抑或是BALF新冠核酸？由于该类特殊人群病例相对较少，目前经验有限无一致结论，研究者团队认为：针对治疗方面，应在抗病毒药物的基础上（甚至是双联、长程），可联合单克隆抗体、康复者血浆等治疗措施，不同患者对于同一治疗方案或许反应并不一致，应结合患者对于治疗的应答情况、淋巴瘤原发病治疗情况制定个体化治疗方案；治疗终点必要时应当参考BALF 新冠核酸水平，理论上讲BALF 中新冠核酸病毒载量越低后续感染风险也越低，原则上尽可能将BALF 新冠病毒清除或控制在较低水平。该结论仍待未来研究进一步探索和证实。
本研究通讯作者为北京医院呼吸与危重症医学科李燕明教授，第一作者为北京医院呼吸与危重症医学科黄立学医师。本研究得到中央高水平医院临床研究专项等资助。感谢商潋瀚医生在本研究中给予的建议和帮助。
Figure 1. History and SARS-CoV-2 related disease course of 6 cases
IVIG: intravenous immunoglobulin. BALF: bronchoalveolar lavage fluid. mNGS: metagenomics next generation sequencing. TMP-SMZ: trimethoprim-sulfamethoxazole.
参考文献：
[1] Aydillo T, Gonzalez-Reiche AS, Aslam S, van de Guchte A, Khan Z, Obla A, et al. Shedding of viable SARS-CoV-2 after immunosuppressive therapy for cancer. N Engl J Med 2020;383:2586–8.
[2] Choi B, Choudhary MC, Regan J, Sparks JA, Padera RF, Qiu X, et al. Persistence and evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised host. N Engl J Med 2020;383:2291–3.
[3] Avanzato VA, Matson MJ, Seifert SN, Pryce R, Williamson BN, Anzick SL, Barbian K, et al. Case study: prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer. Cell 2020;183:1901–12 .e9.
[4] Lee C Y , Shah M K , Hoyos D ,et al.Prolonged SARS-CoV-2 infection in patients with lymphoid malignancies[J].Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2021.DOI:10.1101/2021.08.25.21262417.
[5] DeWolf S, Laracy JC, Perales MA, Kamboj M, van den Brink MRM, Vardhana S. SARS-CoV-2 in immunocompromised individuals. Immunity 2022; 55(10): 1779-98.
[6] Yao XH, He ZC, Li TY, Zhang HR, Wang Y, Mou H, et al. Pathological evidence for residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a ready-for-discharge patient. Cell Res 2020;30:541–3.
[7] Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-763.
[8] Mikulska M, Sepulcri C, Dentone C, et al. Triple combination therapy with 2 antivirals and monoclonal antibodies for persistent or relapsed severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in immunocompromised patients[J]. Clinical Infectious Diseases, 2023, 77(2): 280-286.
黄立学，医学博士，北京医院呼吸与危重症医学科住院医师，PCCM专培医师。荣获国家奖学金，北京市优秀毕业生。以第一作者（含共同）在“Lancet，Lancet Respiratory Medicine”等杂志发表SCI论文12篇，中文核心期刊论文5篇，其中Lancet 2篇。主持中央高水平医院临床研究课题一项，以课题骨干身份参与十四五国家重点研发计划，首都卫生发展科研专项等项目。
